R-DA-EPOCH方案治療復發難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的療效觀察

付曾強

【摘要】 目的 評價利妥昔單抗聯合調整劑量的EPOCH（R-DA-EPOCH）方案治療復發難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的療效及安全性。方法 36例復發難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤患者， 采用R-DA-EPOCH方案治療， 觀察其臨床療效和不良反應發生情況。結果 治療后， 36例患者完全緩解（CR）8例（22.2%）， 部分緩解（PR）12例（33.3%）， 穩定（SD）6例（16.7%）， 疾病進展（PD）10例（27.8%）， 總緩解率（RR）為55.6%。36例患者的不良反應主要包括白細胞減少、血小板減少、貧血、心臟毒性、脫發， 發生率分別為100.0%（36/36）、80.6%（29/36）、86.1%（31/36）、19.4%（7/36）、100.0%（36/36）。 36例患者的中位生存期為12.4個月。結論 采用R-DA-EPOCH方案治療復發難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤具有較好療效， 不良反應可控， 有助于提高總生存期。

【關鍵詞】 利妥昔單抗聯合調整劑量的EPOCH方案;難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤;療效

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.24.042

Observation on efficacy of R-DA-EPOCH regimen in the treatment of relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphoma? ?FU Zeng-qiang. General Hospital of Western War Zone， Chengdu 610083， China

【Abstract】 Objective? ?To evaluate the efficacy and safety of rituximab combined dose-adjusted EPOCH （R-DA-EPOCH） regimen in the treatment of relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphoma （DLBCL）. Methods? ?A total of 36 patients with relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphoma all received R-DA-EPOCH regimen for treatment， and their clinical efficacy and occurrence of adverse reactions were observed. Results? ?After treatment， there were 8 complete remission （CR） cases （22.2%）， 12 partial remission （PR） cases （33.3%）， 6 stable disease （SD） cases （16.7%） and 10 progression of disease （PD） cases （27.8%）， with total remission rate （RR） as 55.6% in 36 cases. The main adverse reactions in 36 patients were leukopenia， thrombocytopenia， anemia， cardiotoxicity， alopecia， and the incidence rates were 100.0% （36/36）， 80.6% （29/36）， 86.1% （31/36）， 19.4% （7/36） and 100.0% （36/36）， respectively. The median survival time of 36 patients was

12.4 months. Conclusion? ?R-DA-EPOCH regimen shows good efficacy in treating relapsed and refractory diffuse large B-cell lymphoma with controllable adverse reactions， which is helpful to improve the overall survival time.

【Key words】 Rituximab combined dose-adjusted EPOCH regimen; Refractory diffuse large B-cell lymphoma; Efficacy

彌漫性大BS細胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常見的類型， CHOP方案（環磷酰胺+吡柔比星+長春新堿+潑尼松）治療彌漫性大B細胞淋巴瘤的最大問題是淋巴瘤國際預后指數（IPI）>2 分的年輕患者不能從中獲益。R-CHOP方案使B細胞NHL的CR率及長期生存率得到提高， 但對于高危彌漫性大B細胞淋巴瘤患者、年輕高危 NHL 患者療效仍不理想。研究發現長春新堿（VCR）、 依托泊苷（VP-16）和多柔比星等低濃度、長時間作用后對腫瘤細胞的殺傷作用更強， 1993 年根據此理論由 Wilson 等[1]最早報道了 EPOCH 方案。多項研究表明， R-DA-EPOCH 方案的應用能顯著提高B細胞NHL患者的CR率及長期生存率。本次研究選取本院2013年6月～2016年6月36例復發難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤患者進行分析， 評估R-DA-EPOCH方案的有效性及安全性。現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2013年6月～2016年6月在本院腫瘤科就診并確診的36例復發難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤患者作為研究對象， 男20例， 女16例;年齡45～67歲， 平均年齡（54.23±4.26）歲。納入標準：經組織學確診的復發難治性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤;外周血白細胞≥3.5×109/L， 血小板計數≥100×109/L;肝腎功能基本正常， 全身功能狀態（ECOG）評分為0～3分， 預計生存期≥3個月;均用過CHOP或CHOP樣方案（即ECHOP、BCHOP等）。排除標準：對此次研究所采用的藥物過敏;拒絕參與此次研究。

1. 2 方法 所有患者均進行中心靜脈置管， 并且采用R-DA-EPOCH方案治療， 具體方法：利妥昔單抗（美羅華）375 mg/m2第1天;長春新堿0.4 mg/m2、多柔比星10 mg/m2、依托泊苷50 mg/m2分別溶于500 ml生理鹽水中加人化療泵， 持續靜脈灌注24 h， 第1～4天;潑尼松60 mg/m2第1～5天;環磷酰胺750 mg/m2靜脈滴注第5天。每21天為1個療程， 每個療程化療前要求外周血中性粒細胞絕對數（ANC）>1.0×109/L， 血小板計數>100×109/L。化療結束后監測外周血象2次/周， 每周1～2 次檢測血生化。若ANC<1.0×109/L， 則給予重組人粒細胞集落刺激因子升高白細胞; 粒細胞缺乏時間>7 d時， 則給予抗感染藥物預防感染。重度貧血[血紅蛋白（Hb）<60 g/L]時輸注去白細胞懸浮紅細胞， 老年患者?Hb<80 g/L時， 可考慮輸注紅細胞;血小板計數<20×109/L時， 輸注血小板預防出血。如果發生了Ⅳ度的骨髓抑制現象， 就要在下一個療程酌情減少藥物劑量。

1. 3 觀察指標及判定標準 對患者均隨訪24個月， 統計分析患者的治療效果、不良反應發生情況及生存期。療效判定標準：按1997年世界衛生組織（WHO）標準分為CR、PR、SD、PD， RR=（CR+PR）/總例數×100%。不良反應判定標準：根據WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性分級標準， 不良反應可分為0～IV級。

2 結果

2. 1 治療效果 治療后， 36例患者CR8例（22.2%）， PR12例（33.3%）， SD6例（16.7%）， PD10例（27.8%）， RR為55.6%。

2. 2 不良反應發生情況 36例患者的不良反應主要包括白細胞減少、血小板減少、貧血、心臟毒性、脫發， 發生率分別為100.0%（36/36）、80.6%（29/36）、86.1%（31/36）、19.4%（7/36）、100.0%（36/36）。見表1。

2. 3 生存期 36例患者的中位生存期為12.4個月。

3 討論

彌漫性大B細胞淋巴瘤屬于臨床診療中較為常見的難治性病癥， 侵襲性很強， 組織病理學形態以及預后的異質性很高， 如若不能合理的進行治療， 很容易復發， 彌漫性大B細胞淋巴瘤發病率占NHL的40%～50%[2， 3]， R-CHOP方案一直被認為是治療彌漫性大B細胞淋巴瘤的標準一線方案[4]， 但仍有40%左右的患者不能獲得長期生存。雙打擊淋巴瘤（DHL）存在myc基因易位， myc基因重排者不能從R-CHOP方案中獲益[5]。myc和bcl-2 同時表達能導致不良預后[6]。黃慧強等[7]采用EPOCH方案總有效率為50.0%， CR率為19.2%， 與本文研究結果相似。以上資料表明， 長春新堿、阿霉素（ADM）、依托泊苷等藥物小劑量持續靜脈灌注可能對某些耐藥癌株具有更高的殺傷作用。

本文分析中主要研究R-DA-EPOCH方案在復發難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤中的應用， 36例患者的中位生存期為12.4個月， CR 8例， PR 12例， SD 6例， PD 10例， CR率為22.2%， RR率為55.6%。在該治療方案中， 低濃度、長時間暴露的條件之下， VCR以及ADM藥物在實際使用過程中具有較高的腫瘤細胞殺傷作用。多柔比星藥物主要為14羥基正定霉素以及其他成分所組成的藥物， 抗瘤譜作用很強， 在實際應用過程中能夠打破以往治療方案的應用局限性。依托泊苷是細胞周期特異性抗腫瘤藥物， 可以直接作用在DNA拓撲異構酶， 有助于形成相關藥物、酶以及相關DNA的穩定、可逆的復合物， 具有較高的DNA修復阻礙作用， 在治療期間采用此類藥物， 相關復合物可隨藥物的清除產生逆轉作用， 使得已經損傷的DNA在藥物的作用之下修復， 減少相關的細胞毒性作用， 延長藥物的藥效發揮實踐， 提升抗腫瘤的活性。環磷酰胺主要作用于人體內的腫瘤中， 如若其中存在過量的磷酰胺酶或磷酸酶， 會對其產生一定的水解作用， 使其成為活性較高的磷酰胺氮芥， 此類藥物的應用具有抗瘤譜廣的優勢， 是第一個所謂“潛伏化”廣譜抗腫瘤藥， 有助于提升藥物的應用效果， 增強抗腫瘤的實效[8]。雖然在此次研究中發生了心臟毒性的不良反應， 但是根據李梅芳等[9]專家的研究可以得知， 在治療方案中含有很多蒽環類型的藥物， 很容易誘發心臟不良反應， 且其屬于淋巴瘤疾病診療過程中較為常用的藥品， 所以如果之前治療的過程中使用過蒽環類型的藥物， 亦或是有心臟疾病， 應當針對藥物的劑量進行嚴格控制， 謹慎的使用， 以免影響患者的身心健康。

綜上所述， R-DA-EPOCH方案治療復發難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤實際治療的過程中有較好療效， 可降低不良反應， 提高患者的疾病緩解率， 有助于延長患者的生存期。

參考文獻

[1] Wilson WH， Bryant G， Bates S， et al. EPOCH chemotherapy;toxicity and efficacy in relapsed and refractory non-Hodgkins lymphoma. Journal of clinical oncology， 1993， 11（8）：1573-1582.

[2] Li XQ， Li GD， Gao ZF， et al. The relative frequencies of lymphoma subtypes in China：a nationwide study of 10002 cases by Chinese Lymphoma Study Group. Ann Oncol， 2011（22 Suppl 4）：141.

[3] Chuang SS， Lin CN， Li CY. Malignant lymphoma in southern Taiwan according to the revised European-American classification of lymphoid neoplasms. Cancer， 2000， 89（7）：1586-1592.

[4] Ziepert M， Hasenclever D， Kuhnt E， et al. Standard International prognostic index remains a valid predictor of outcome for patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the rituximab era. Journal of clinical oncology， 2010， 28（14）：2373-2380.

[5] Cuccuini W， Briere J， Mounier N， et al. MYC+ diffuse large B-cell lymphoma is not salvaged by classical R-ICE or R-DHAP followed by BEAM plus autologous stem cell transplantation. Blood， 2012， 119（20）：4619-4624.

[6] Horn H， Ziepert M， Becher C， et al. MYC status in concert with BCL2 and BCL6 expression predicts outcome in diffuse large B-cell lymphoma. Blood， 2013， 121（12）：2253-2263.

[7] 黃慧強， 姜文奇， 王巍， 等. EPOCH方案治療復發和耐藥中高度惡性非霍奇金淋巴瘤. 癌癥， 2003， 22（4）：389-392.

[8] 姚忠強， 賀啟華， 李煒， 等. R—EPOCH方案治療復發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床觀察及安全性評價. 臨床內科雜志， 2018， 35（2）：107-108.

[9] 李梅芳， 楊瑜， 陳道光， 等. ICE方案挽救治療52例復發難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的療效及預后因素. 腫瘤， 2016， 23（12）：93-99.