基于灰階超聲的影像組學模型預測乳腺癌新輔助化療效果

李蔓英，李 彬，羅 佳，梁瑾瑜，潘福順，鄭艷玲*，謝曉燕

(1.中山大學附屬第一醫院超聲醫學科，2.臨床研究中心，廣東 廣州 510080)

表1 乳腺癌病灶基于灰階超聲的影像組學特征

圖1 53例患者1 044個特征的相關系數矩陣 圖2 Lasso篩選變量二項式偏差圖

乳腺癌發病率占女性惡性腫瘤的首位，且發病率逐年上升[1]。Meta分析[2]結果表明，約2/3的接受新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy， NACT)的乳腺癌治療后有臨床應答，保乳機會明顯增加，但與傳統輔助化療相比較，遠期復發風險和患者死亡率并無明顯改善；約1/3乳腺癌NACT后臨床無應答，導致腫瘤細胞耐藥、病情進展或貽誤手術時機。目前臨床缺乏預測NACT效果的方法。影像組學可用于鑒別乳腺良惡性病灶、預測乳腺癌的分子分型等[3-5]。本研究探討基于灰階超聲的影像組學模型預測乳腺癌NACT療效的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月—2017年12月于中山大學附屬第一醫院接受NACT的53例乳腺癌患者，均為女性，年齡28～71歲，平均(44.8±8.9)歲；病灶最大徑1.6～7.8 cm，平均(4.14±1.77)cm。納入標準：①經粗針穿刺活檢病理確診為乳腺浸潤性導管癌，并完成6～8個療程NACT；②NACT前2周內接受乳腺常規超聲檢查。排除標準：①病灶過大，超出超聲探頭測量范圍，灰階超聲圖像未顯示病灶邊界(包括非腫塊型乳腺癌)；②入組前接受乳腺癌放化療等。

1.2 儀器與方法 采用Philips iU22或Mindray DC8超聲診斷儀，探頭頻率5～12 MHz、3～12 MHz及2～5 MHz。根據乳腺病灶特點選擇適當頻率、深度、焦點、增益及時間增益補償曲線，以達到最佳灰階超聲成像質量。對每個乳腺病灶選取最大長軸切面的聲像圖，以DICOM格式存儲。

1.3 化療效果評價 于化療前2周內及結束化療2周內行影像學檢查，包括MRI、CT、PET/CT等。由2名具有3年以上工作經驗的放射科醫師根據影像學資料對化療前后乳腺病灶大小進行評價。依據影像學實體瘤療效評估標準(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)[6]，將目標病灶消失或最大徑縮小>30%定義為臨床應答；目標病灶最大徑增大或縮小未達30%或出現新病灶定義為臨床無應答。

1.4 影像組學特征提取與建模 由2名具有5年以上工作經驗的超聲科醫師在不知曉臨床資料的情況下分析聲像圖。釆用A.K.軟件勾畫病灶ROI，提取1 044個影像學特征(表1)，經分析處理得到各特征的定性或定量描述。對所得影像學特征進行均一化，獲得每例患者的特征矩陣(圖1)，采用R語言中Lasso分析進行特征降維，參數Lambda選擇1倍標準差大小，篩選出11個特征變量(圖2)；再根據赤池信息量準則(Akaike information criterion， AIC)進行逐步Logistic回歸分析，最終將6個特征(cluster shade_angle135_offset9、GLCM Entropy_All Direction_offset1_SD、Short Run Emphasis_All Direction_offset3_SD、Correlation_All Direction_offset1_SD、Inverse Difference Moment_angle90_offset1及Cluster Shade_All Direction_offset5_SD)納入Logistic回歸模型。依據模型計算得到每個病灶的影像學評分(圖3、4)。Logistic回歸得到預測模型的校準曲線見圖5，AIC為55.40。

1.5 統計學分析 采用R語言(3.3.1版)統計分析軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較釆用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。采用Hosmer-Lemeshow檢驗對模型的擬合度進行分析。以ROC曲線評價模型預測乳腺癌NACT效果的效能。以組間相關系數(intraclass correlation coefficient， ICC)評價醫師間評價結果的一致性：ICC≥0.80為一致性高，0.50≤ICC<0.80為一致性中等，ICC<0.50為一致性差。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

53例乳腺癌中，NACT后臨床應答32例，21例臨床無應答，其間患者年齡、絕經比例、分期及分子分型差異均無統計學意義(P均>0.05)；聲像圖示病灶最大徑、內部回聲、鈣化、邊緣、后方回聲及形態差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表2、3。一致性檢驗結果顯示，觀察者間ICC為0.74～0.91。

Logistic模型Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗示模型擬合效果良好(P=0.296)。該模型預測乳腺癌NACT后臨床應答的AUC為0.88[95%CI(0.78,0.99)]，敏感度0.88，特異度0.81，見圖6。

3 討論

NACT已成為治療局部進展期乳腺癌的重要手段，不僅可縮小病灶、獲得手術或保乳機會，同時可降低腫瘤分期，評價腫瘤細胞對化療藥物的敏感性，便于術后輔助治療方案的決策等。目前多采用影像學檢查手段評估乳腺癌NACT效果，包括PET/CT、MRI、CEUS和彈性超聲等[7-10]。實際工作中，如何在制定治療決策前通過現有影像學資料預測NACT效果，以盡早發現無臨床應答乳腺癌，是亟待解決的臨床問題。超聲檢查具有成本低、可重復、操作便捷等優點，可用于評價NACT效果。但本研究結果顯示，NACT后臨床應答與無應答乳腺癌病灶聲像圖所示最大徑、內部回聲、鈣化、邊緣、后方回聲、形態差異均無統計學意義，提示二維超聲所提供的可供肉眼識別的影像學特征對預測NACT效果的價值有限，且可能具有一定主觀性。

表2 NACT后臨床應答組與臨床無應答組乳腺癌患者臨床資料比較

注：分期及分子分型均依照2017年美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)指南；HER2：人表皮生長因子受體-2；TN：三陰性

圖3 乳腺癌患者，30歲，NACT后臨床應答 病灶灰階聲像圖(A)及ROI示意圖(B)，影像學評分為4.217 圖4 乳腺癌患者，31歲，NACT后臨床無應答 病灶灰階聲像圖(A)及ROI示意圖(B)，影像學評分為-7.439

圖5 預測模型的校準曲線 圖6 模型預測乳腺癌NACT療效的ROC曲線

影像組學可通過數據技術高通量提取圖像中的大量定量特征，并與臨床結局相結合，篩選出若干特征，建立可在實際應用中解答臨床問題的預測模型，實現定性到定量的轉變。Braman等[5]通過提取乳腺癌動態增強MRI紋理特征來預測乳腺癌NACT效果，采用多種機器學習分類器進行降維并建模，篩選出合適的模型，在訓練組內最大AUC達0.78±0.03。已有研究[11-12]報道，A.K.軟件可用于預測肝細胞癌早期復發及鑒別甲狀腺良惡性病灶。本研究選取53例接受NACT的乳腺癌患者，于化療前行灰階超聲檢查，采用A.K.軟件勾畫病灶ROI并提取影像組學特征，采用Logistic回歸分析進行特征降維，最終篩選出6個聲像圖特征作為變量建立模型；ROC曲線結果顯示，該模型預測乳腺癌NACT后臨床應答的AUC為0.88，預測NACT效果不亞于Braman等[5]的模型。用于建模的6個特征中，3個(GLCM Entropy_All Direction_offset1_SD、Correlation_All Direction_offset1_SD和Inverse Difference Moment_angle90_offset1)屬于灰度共生矩陣類別，灰度共生矩陣能夠反映圖像灰度分布在方向、變化幅度和局部領域的綜合信息。既往研究[13]表明MRI灰度共生矩陣可有效鑒別乳腺良惡性病變，而關于灰度共生矩陣對預測NACT效果方面的報道極少。本研究結果提示，影像組學特征分析可顯示灰階圖像評估所不能觀察到的微觀差異，為解答臨床問題提供有效信息。本研究的不足在于樣本量較小，無法將研究對象分為建模組和訓練組進行分析。

綜上所述，基于灰階超聲的影像組學模型對評價乳腺癌NACT效果有一定價值，該模型可為制定乳腺癌患者NACT決策提供有效幫助，對實現個體化治療有一定臨床價值。