基于形變配準算法評估前列腺癌分次間劑量的可行性研究

張祥斌，李光俊，張英杰，柏森

1.四川大學華西醫(yī)院放療科，四川成都610041；2.四川大學物理科學與技術學院，四川成都610065

前言

膀胱、直腸充盈對前列腺癌放射治療的影響，一方面，改變前列腺的位置；另一方面，增加危及器官毒副反應發(fā)生的可能性［1-3］。圖像引導技術（Image-Guided Radiotherapy,IGRT）的應用提高了前列腺癌放療靶區(qū)定位的精確度，但是不能定量評估并補償各個分次非剛性形變造成的劑量學影響［4］。基于錐形束CT（Cone-Beam CT,CBCT）劑量重建的自適應放療是解決上述問題的潛在手段［5-7］。然而，CBCT的灰度值具有不確定性，不能直接導入計劃系統(tǒng)重建劑量。

基于CBCT的劑量重建方法可分為灰度值-電子密度對應法、散射校正法、非均勻性校準法以及形變配準映射電子密度法?；叶戎?電子密度對應法［8-9］、散射校正法［10-11］與非均勻校準法［12-13］3種方法都是直接校正CBCT的灰度值或對應電子密度來計算劑量，需要CBCT 維持穩(wěn)定且較高的圖像質量。形變配準映射電子密度法是將計劃CT 的電子密度值形變配準到CBCT 上，形成結合計劃CT 電子密度信息和CBCT解剖位置信息的虛擬CT，其優(yōu)點是排除CBCT灰度值不確定性產生的影響，缺點是計劃CT 到CBCT形變配準算法評估沒有可靠的“金標準”，缺乏與CBCT 解剖結構一致的真實CT 作為虛擬CT 進行劑量學評估的基準圖像。

建立形變配準算法評估“金標準”的方法有CBCT形變法和基于已知形變場變換法。CBCT形變法是CBCT形變配準到再計劃CT，形成與再計劃CT解剖結構基本一致的形變CBCT，故研究主要針對的是頭頸部，而不適用于形變配準誤差較大的盆部［14-15］?；谝阎巫儓鲎儞Q法需要掃描模體來獲取解剖結構一致的計劃CT 和CBCT［16-18］。該方法可以準確定量評估各個像素點的幾何配準誤差，但是難以執(zhí)行病人實驗。

本研究的目的是進行基于計劃CT到CBCT形變配準評估前列腺癌分次間劑量的病人實驗。從劑量分布方面，以頻譜峰值對應法［13］和逐層線性變換法［19］將再計劃CT進行線性變換，結合剛性盆部模體的高斯噪聲，修正形變CBCT 為與再計劃CT 解剖結構基本一致的虛擬CBCT，以建立形變配準算法評估的“金標準”，驗證計劃CT 形變配準到虛擬CBCT 形成的虛擬CT 與再計劃CT 的一致性；從幾何系數(shù)方面，評估基于形變場映射的各個感興趣區(qū)域（ROI）的dice系數(shù)，研究基于形變配準產生形變場的半自動勾畫減少在線自適應放療執(zhí)行時間的可行性。

1 材料與方法

1.1 基于虛擬CBCT 驗證形變配準算法評估前列腺癌分次間劑量的流程

將CBCT 形變配準到再計劃CT，得到與再計劃CT解剖結構有形變配準誤差的形變CBCT。然后基于剛性盆部模體的噪聲分布，結合頻譜峰值對應法和逐層線性變換法修正形變CBCT明顯配準誤差，以再計劃CT 為基準，來計算計劃CT 形變配準到虛擬CBCT 形成的虛擬CT 的Gamma 通過率。最后對兩種方法修正的虛擬CBCT 對應的兩組虛擬CT 的Gamma通過率進行獨立樣本t檢驗，研究修正明顯形變配準誤差后剩余誤差對形變配準產生的影響。進行Gamma 分析的平臺是Sun Nuclear 公司的3DVH軟件，比較計劃照射在虛擬CT的劑量分布與計劃照射在再計劃CT的劑量分布的區(qū)別。

圖1 基于虛擬CBCT驗證形變配準算法評估前列腺癌分次間劑量的流程Fig.1 Workflow of deformable image registration algorithm for interfractional dose calculation in radiotherapy for prostate cancer which was verified based on virtual CBCT

1.2 頻譜峰值對應法和逐層線性變換法修正形變CBCT的步驟

圖像像素值處理的工作平臺是Matlab 2014b，形變配準操作平臺是Velocity AI 3.2.1。研究直接對圖像的像素值進行處理，而不是轉化為灰度值。研究中計劃CT 和再計劃CT 均在西門子SomATom Defination AS 采集，CT 掃描參數(shù)為120 kV，F(xiàn)OV 為500 mm，掃描層厚為3 mm。CBCT 均是在Varian EDGE 系統(tǒng)采集，CBCT 掃描參數(shù)為120 kV，F(xiàn)OV 為45 cm（直徑）×16 cm（長度），掃描層厚為2 mm。

第一步，以像素值轉換的方法將再計劃CT進行線性變換。像素值變換過程需要再計劃CT和CBCT圖像分辨率保持一致，故采用Velocity AI的resample功能重建再計劃CT，重建后的再計劃CT在CBCT圖像的層厚、像素值大小與CBCT保持一致；頻譜峰值對應法是畫出再計劃CT和CBCT的頻譜，以各個組織峰值對應關系建立線性關系，將重建后的再計劃CT的像素值轉換到與CBCT基本一致的程度。圖2a顯示線性變換后再計劃CT與CBCT的低頻信號差異較大，主要由CT床和治療床區(qū)別導致，故排除床板和空氣，形成的頻譜見圖2b，兩者對應的兩個峰分別是脂肪和肌肉，線性變換后的再計劃CT與CBCT的差異主要是CBCT圖像噪聲；逐層線性變換法是逐層畫出形變CBCT與再計劃CT各個像素點的散點圖，采用最小二乘方法建立逐層的線性關系，代替整體的線性關系對重建后的再計劃CT進行變換。再計劃CT像素值主要集中在（12 000,15 000），CBCT像素值主要集中在（800,1 100），為了更好地擬合大部分數(shù)據(jù)，筆者不僅排除空氣床板的干擾，還避免小部分范圍之外數(shù)據(jù)的影響。圖3顯示的是某層重建后的再計劃CT和CBCT的散點圖。

圖2 排除空氣和床板前后線性變換后的再計劃CT和CBCT的頻譜Fig.2 Frequency spectra of CBCT and replan CT after linear transformation with or without the exclusion of couch and air

第二步，形變CBCT 減去線性變換后的再計劃CT 得到噪聲圖譜，對噪聲圖譜進行修正。形變CBCT 是由CBCT 形變配準到再計劃CT 得來，包含形變配準誤差，表現(xiàn)是兩者的解剖結構有視覺可見的不一致。圖4a 顯示的是剛性模體噪聲頻譜，是單純的CBCT 圖像噪聲。圖4b 顯示的是形變CBCT 分別減去兩種像素值處理方法的線性變換后的再計劃CT，得到的噪聲圖譜。對比發(fā)現(xiàn)剛性模體的噪聲頻譜更加集中，其原因是形變CBCT是由CBCT形變配準到再計劃CT得來，除CBCT圖像噪聲之外，還存在形變配準引入的誤差。為了消除形變配準誤差，筆者采用剛性模體的90%置信區(qū)間作為圖像噪聲的判定標準，保持標準內的像素值不變，依據(jù)剛性模體的高斯噪聲分布的隨機數(shù)模型對標準之外的區(qū)域進行重新賦值，以修正噪聲圖譜中的形變配準誤差。

第三步，線性變換后的再計劃CT加上修正后的噪聲圖譜獲取虛擬CBCT。在修正噪聲圖譜之后，虛擬CBCT與真實CBCT仍存在一些差別，一方面，存在未修正的形變配準誤差；另一方面，以高斯噪聲重新賦值明顯配準誤差區(qū)域引入隨機誤差。因此，筆者入組16次CBCT圖像，獲取形變CBCT，隨機分為兩組，采用頻譜峰值對應法和逐層線性變換法轉換為兩組虛擬CBCT，圖4b 顯示兩組虛擬CBCT 在未修正的形變配準誤差（±100像素值之內）存在較大差別。以再計劃CT為基準，在3DVH軟件中計算計劃CT形變配準到虛擬CBCT產生的兩組虛擬CT的Gamma通過率，研究虛擬CBCT的剩余誤差對形變配準產生虛擬CT導入計劃Gamma通過率的影響。采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對兩組虛擬CT的Gamma通過率進行獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

圖3 再計劃CT和CBCT的頻譜以及某層像素值對應的散點圖Fig.3 Corresponding scatter of the frequency spectra of CBCT and replan CT and the pixel values of a layer

圖4 剛性模體噪聲頻譜和頻譜峰值變換發(fā)與逐層線性變換產生的噪聲頻譜Fig.4 Noise spectrum of a rigid phantom and the noise spectrum generated by peak spectrum conversion and layer-by-layer linear transformation

1.3 基于形變配準算法的半自動勾畫結果

入組8例前列腺癌中高危病人，以CBCT手動勾畫結果為基準，評估基于形變場映射產生的前列腺原發(fā)灶、精囊區(qū)、膀胱、直腸以及股骨頭的dice 系數(shù)。Velocity AI 廠商推薦的形變配準流程可分為兩步：（1）配準區(qū)域選定為CBCT的FOV，使用rigid模式將計劃CT 剛性配準到CBCT；（2）之后使用deformable模式將計劃CT形變配準到CBCT。

2 結果

（1）圖5顯示結合頻譜峰值對應法和逐層線性變換法產生的虛擬CBCT和變換后的再計劃CT輪廓大致相同，但是軟組織交界處相對模糊，與真實CBCT的圖像質量接近。

圖5 虛擬CBCT圖像Fig.5 Virtual CBCT images

（2）以再計劃CT為基準，對計劃CT形變配準到頻譜峰值對應法和逐層線性變換法修正的虛擬CBCT形成的兩組虛擬CT的Gamma通過率進行獨立樣本t檢驗，結果顯示兩組虛擬CT 的1 mm/1%和2mm/2%的Gamma 通過率分別是（98.08±0.43）%/（97.95±0.37）%（P=0.52）和（99.53±0.08）%/（99.55±0.10）%（P=0.69），其差異均無統(tǒng)計學意義。Gamma分析未通過部分主要集中在體表附近，主要是劑量建成效應對體表配準誤差較為敏感。

（3）分別將計劃CT剛性配準和形變配準到再計劃CT和虛擬CBCT，以計劃CT劑量分布為基準，對再計劃CT劑量分布進行1 mm/1%的Gamma分析，結果如圖6所示，形變配準對比剛性配準的通過率有顯著提升。

圖6 剛性配準和形變配準的通過率比較Fig.6 Comparison of the passing rates between rigid registration and deformable image registration

（4）基于形變場映射產生ROI的dice系數(shù)均值為0.78～0.95。表1顯示膀胱的dice系數(shù)較低，主要原因是其對應的體積變化因子為0.35±0.27，充盈量較大。而剩余的靶區(qū)和危及器官的體積變化因子較為正常，dice系數(shù)較為正常。

表1 基于形變場映射產生ROI的dice系數(shù)Tab.1 Dice coefficient of regions of interest generated by deformation field mapping

3 討論

從劑量分布角度，結合頻譜峰值對應法和逐層線性變換法修正形變CBCT噪聲圖譜，產生兩組存在灰度值差異的虛擬CBCT。以再計劃CT 為基準，獨立t檢驗計劃CT 形變配準到虛擬CBCT 形成的兩組虛擬CT 的Gamma 通過率差異無統(tǒng)計學意義。其原因有兩種情況，一是兩組虛擬CT 無顯著差別，二是兩組虛擬CT有差別，導入計劃后對劑量計算的影響可以忽略不計，但是兩種可能都支持了兩組虛擬CBCT 的差別對最終的劑量分布不會產生影響的結論。Velocity AI進行形變配準的3D平均配準偏差為（2.7±0.8）mm、dice 系數(shù)在0.90 左右，相同的形變配準偏差對盆部分次間劑量評估和劑量累積兩種應用的影響差異巨大［20-21］。盆部相對頭頸部灰度值極差相對較小，主要是肌肉和脂肪等軟組織，形變配準誤差導致的灰度值差異較小，轉換為電子密度之后更是可以忽略不計，因此基于形變配準算法評估盆部腫瘤分次間劑量分布精確度較高，分次間劑量評估的限制主要為手動勾畫耗時過長，基于形變場的半自動勾畫結果又可能會存在精確度不足的問題；對于劑量累積，形變配準的目的是生成形變場，映射分次間劑量到計劃CT，在高劑量梯度區(qū)域，（2.7±0.8）mm 的平均配準偏差甚至會導致較大的劑量偏差。而高劑量梯度區(qū)域大多是靶區(qū)和重要危及器官交界處，更加需要精確的劑量評估。

從幾何系數(shù)角度，在自動勾畫成熟之前，基于形變場的半自動勾畫是減少在線自適應執(zhí)行時間的潛在手段。各個危及器官的評估結果中，膀胱dice系數(shù)較低的主要原因是選取的大部分病人膀胱平均體積變化為（78.7±60.5）mL（體積變化因子為0.35±0.27），Velocity AI 的形變配準不能適應較大的形變。形變配準算法在腸道空腔的效果較差［22］，并且直腸體積相對較小，常規(guī)配準流程的整體最大互信息不能有效兼顧，導致直腸比其他危及器官的dice系數(shù)低。股骨頭與周圍軟組織灰度值差異較大，配準難度較低，達到的dice系數(shù)較高。除直腸外，基于形變場映射產生ROI的dice系數(shù)在TG 132號報告為0.85～0.95［23］。

4 結論

虛擬CBCT 提出一種解決形變配準算法評估的“金標準”問題，驗證基于形變配準算法評估前列腺癌分次間劑量的可行性，為前列腺癌再計劃的必要性、IGRT 移床的必要性以及劑量引導擺位等在線自適應技術提供臨床應用基礎。