紅海蔥化學成分和藥理作用的研究進展

魏嘉寶，吳燕紅，李苑新

廣東藥科大學新藥研發中心，廣州 510006

紅海蔥為百合科風信子亞科海蔥屬植物(Urgineamaritima)的干燥球根，其始用于公元前1 500年，現記載于《英國植物志》。紅海蔥多生長于沿海沙地、干旱石縫等海拔較低的地區，主要分布于加那利群島、葡萄牙、北非、印度、以色列以及伊朗南部等地區[1]。因其具有滋補、消食、利尿、平喘、殺蟲等多種功效，古代臨床上常以醋蜜劑、糖漿劑、酊劑及生品搗碎貼敷等形式用于治療脘腹脹滿、氣喘咳嗽、水腫、凍傷等多種疾病[1]；現代研究表明紅海蔥中含有三萜類、黃酮類、有機酸類、生物堿、多糖等多種活性成分，對治療充血性心衰、心律不齊、惡性腫瘤、哮喘、水腫、關節炎等疾病均有顯著性療效[2]。

目前，從紅海蔥中分離提純的化學成分主要為三萜類和黃酮類?，F代初步藥理研究紅海蔥中的三萜類具有抗癌、抗心衰作用，其中海蔥苷具有增強心肌收縮力、調節心律的作用，可用于治療充血性心力衰竭；海蔥次苷A能促使乳腺癌、前列腺癌、肝癌等多種惡性腫瘤細胞凋亡。黃酮類則具有較好的抗炎作用，對風濕關節炎、支氣管炎及哮喘痰咳等疾病具有顯著性療效[3]。然而，紅海蔥的藥效物質基礎、作用機制及相關的構效關系研究甚少，阻礙其進一步開發利用。本文主要通過歸納總結國內外關于紅海蔥主要化學成分及藥理作用的研究，為進一步深入探明其有效成分的作用機制及相關的構效關系提供初步的參考依據。

1 海蔥的化學成分研究

1.1 萜類

截止目前為止，從紅海蔥中分離的萜類化合物有70多種，其中大多數為蟾蜍二烯羥酸內酯類，其母核見圖1，且多為達瑪烷型類三萜類化合物，只有少數是其他萜類成分。其化學結構見表1和圖2。

圖1 紅海蔥的蟾蜍二烯羥酸內酯母核Fig.1 Structural skeleton of bufadienolides in Urginea maritima

表1 紅海蔥的蟾蜍二烯羥酸內酯類成分

續表1(Continued Tab.1)

編號No. 化合物CompoundR1R2R3R4R5R6ref286β-Acetoxy-scillarenin-3-O-β-D-glucopyranoside6-(acetyloxy)-3-β-D-glcOAcCH3HHH529Glucoscillaren AO-β-D-glc-O-β-D-glc-6-deoxy-α-L-manHCH3HHH830Scilliphaeoside6-deoxy-α-L-manHCH3OHHH831Glucoscillipheoside6-deoxy-4-O-β-D-glc-α-L-manHCH3OHHH8329-Hydroxyscilliphaeoside6-deoxy-α-L-manHCH3OHHH833Bufa-4,20,22-trienolide,3-[(4-O-β-D-glucopyranosyl-β-D-glucopyrano-syl)oxy]-14-hydroxy-,(3β)-(9CI)O-β-D-glc-β-D-glcHCH3HHH834Scillirosidin3-O-α-L-rhamnopyranoside6-deoxy-α-L-manOAcCH3HOHH535Bufa-4,20,22-trienolide,3-[[6-deoxy-4-O-(6-deoxy-α-L-man)-α-L-man]oxy]-8,14-dihydroxy-,(3β)-(9CI)6-deoxy-4-O-6-deoxy-α-L-man-α-L-manHCH3HOHH536Bufa-20,22-dienolide,6-(acetyloxy)-3-[(6-deoxy-4-O-β-D-glc-3-O-methyl-α-L-glc)oxy]-8,14-dihydroxy-,(3β,5α,6β)-(9CI)6-deoxy-4-O-β-D-glc-rhaOAcCH3HOHH83712β-Hydroxyscilliroside6-(acetyloxy)-3-(β-D-glcOAcCH3OHOHH73812β-HydroxyscillirosidinOHOAcCH3OHOHH839Bufa-4,20,22-trienolide,6-(acetyloxy)-3-[(4-O-β-D-glc-β-D-glc)oxy]-8,14-dihydroxy-,(3β,6β)-(9CI)6-(acetyloxy)-3-(4-O-β-D-glc-β-D-glcOAcCH3HOHH840Bufa-20,22-dienolide,6-(acetyloxy)-3-[(O-β-D-glc-(1-4)-O-β-D-glc-(1→4)-6-deoxy-3-O-methyl-α-L-glc)oxy]-8,14-dihydroxy-,(3β,5α,6β)-(9CI)O-β-D-glc-O-β-D-glc-6-deoxy-3-O-methyl-α-L-glcOAcCH3HOHH841Bufa-20,22-dienolide,6-(acetyloxy)-3-[(6-deoxy-4-O-β-D-glc-3-O-methyl-α-L-glc)oxy]-8,12,14-trihydroxy-,(3β,5α,6β,12β)-(9CI)O-β-D-glc-3-O-meth-yl-α-L-glcOAcCH3OHOHH842Bufa-4,20,22-trienolide,3-[(4-O-β-D-glc-β-D-glc)oxy]-8,14-di-hydroxy-,(3β)-9CI)O-β-D-glc-β-D-glcHCH3HOHH843Bufa-4,20,22-trienolide,3-[(4-O-β-D-glc-β-D-glc)oxy]-8,14-di-hydroxy-,(3β)-9CI)O-β-D-glc-O-β-D-glc-6-deoxy-α-L-manHCH3HOHH844Bufa-4,20,22-trienolide,3-(β-D-glc)-6,8,12,14-tetrahydroxy-,(3β,6β,12β)-(9CI)O-β-D-glcOHCH3OHOHH845Bufa-4,20,22-trienolide,3-[(6-deoxy-α-L-man)oxy]-8,12,14-trihy-droxy-,(3β,12β)-(9CI)6-deoxy-α-L-manHCH3OHOHH846Bufa-4,20,22-trienolide,3-[(6-deoxy-α-L-man)oxy]-14,16-di-hydroxy-,(3β,16β)-(9CI)6-deoxy-α-L-manHCH3HHOH847Bufa-4,20,22-trienolide,3-(β-D-glc)-14,16-dihydroxy-(3β,16β)-(9CI)β-D-glcHCH3HHOH848Bufa-4,20,22-trienolide,3-[(O-β-D-glc-(1-4)-O-β-D-glc-(1-4)-6-de-oxy-α-L-man)oxy]-14,16-dihydroxy-,(3β,16β)-(9CI)O-β-D-glc-O-β-D-glc-6-deoxy-α-L-manHCH3HHOH849Bufa-4,20,22-trienolide,16-(acetyloxy)-3-[(6-deoxy-α-L-man)oxy]-14-hydroxy-,(3β,16β)-(9CI)6-deoxy-α-L-manHCH3HHOAc850Bufa-4,20,22-trienolide,16-(acetyloxy)-3-[(O-β-D-glc-(1→4)-O-β-D-glc-(1→4)-6-deoxy-α-L-glc)oxy]-14-hydroxy-,3β,16β)-(9CI)O-β-D-glc-O-β-D-glc-6-deoxy-α-L-glcHCH3HHOAc851Bufa-4,20,22-trienolide,16-(acetyloxy)-3-[(O-β-D-glc-(1→4)-O-β-D-glc-(1→4)-6-deoxy-α-L-glc)oxy]-14-hydroxy-,3β,16β)-(9CI)β-D-glcHCH3HHOAc852Bufa-4,20,22-trienolide,16-(acetyloxy)-3-[(4-O-β-D-glc-β-D-glc)oxy]-8-hydroxy-,(3β,16β)-(9CI)4-O-β-D-glc-β-D-glclHCH3HHOAc853Bufa-4,20,22-trienolide,16-(acetyloxy)-3-[(O-β-D-glc-(1→4)-O-β-D-glc-(1→4)-6-deoxy-α-L-man)oxy]-14-hydroxy-,(3β,16β)-(9CI)O-β-D-glcl-O-β-D-glc-6-deoxy-α-L-manHCH3HHOAc8

續表1(Continued Tab.1)

編號No. 化合物CompoundR1R2R3R4R5R6ref54Bufa-4,20,22-trienolide,16-(acetyloxy)-3-(β-D-glc)-8,14-dihydroxy-,(3β,16β-9CI)β-D-glcHCH3HOHOAc855Bufa-20,22-dienolide,6-(acetyloxy)-3-[(6-deoxy-α-L-glc)oxy]-8,14-dihydroxy-,(3β,5α,6β)-(9CI)6-deoxy-α-L-glcOAcCH3HOHH856Bufa-20,22-dienolide,6-(acetyloxy)-3-[(6-deoxy-3-O-methyl-α-L-glc)oxy]-8,14-dihydroxy-,(3β,5α,6β)-(9CI)6-deoxy-3-O-methyl-α-L-glcOAcCH3HOHH857Bufa-20,22-dienolide,6-(acetyloxy)-3-(β-D-glc)-8,14-dihydroxy-,(3β,5α,6β)-(9CI)β-D-glcOAcCH3HOHH858Bufa-20,22-dienolide,6-(acetyloxy)-3-[(6-deoxy-4-O-β-D-glc-α-L-man)oxy]-8,14-dihydroxy-,(3β,5α,6β)-(9CI)6-deoxy-4-O-β-D-glc-α-L-manOAcCH3HOHH859Bufa-20,22-dienolide,6-(acetyloxy)-3-[(6-deoxy-4-O-β-D-glc-α-L-glc)oxy]-8,14-dihydroxy-,(3β,5α,6β)-(9CI)6-deoxy-4-O-β-D-glc-α-L-glcOAcCH3HOHH860Bufa-20,22-dienolide,6-(acetyloxy)-3-[(O-β-D-glc-(1→4)-O-β-D-glc-(1→4)-6-deoxy-α-L-glc)oxy]-8,14-dihydroxy-,(3β,5α,6β)-(9CI)O-β-D-glc-O-β-D-glc-6-deoxy-α-L-glcOAcCH3HOHH861Bufa-20,22-dienolide,6-(acetyloxy)-3-[(O-β-D-glc-(1→4)-O-β-D-glc-(1→4)-6-deoxy-α-L-man)oxy]-8,14-dihydroxy-,(3β,5α,6β)-(9CI)O-β-D-glc-O-β-D-glc-6-deoxy-α-L-manOAcCH3HOHH862Bufa-20,22-dienolide,6-(acetyloxy)-3-[(6-deoxy-3-O-methyl-α-L-glc)oxy]-8,12,14-trihydroxy-,(3β,5α,6β,12β)-9CI)6-deoxy-3-O-methyl-α-L-glcOAcCH3HOHH863Bufa-20,22-dienolide,6-(acetyloxy)-3-[(6-deoxy-3-O-methyl-α-L-glc)oxy]-8,14,16-trihydroxy-,(3β,5α,6β,16β)-(9CI)6-deoxy-3-O-methyl-α-L-glcOAcCH3HOHOH864Bufa-20,22-dienolide,6-(acetyloxy)-3-[(6-deoxy-3-O-methyl-α-L-glc)oxy]-8,14,16-trihydroxy-,(3β,5α,6β,16β)-(9CI)6-deoxy-4-O-β-D-glc-3-O-methyl-α-L-glcOAcCH3HOHOAc8

圖2 紅海蔥中其他萜類成分結構式Fig.2 Chemical structures of other terpenoids in Urginea maritima

1.2 黃酮類

從海蔥中分離出來的黃酮類成分24種，多數為黃酮、黃酮醇以及相應的苷類化合物，少數為花色素和二氫黃酮類。具體化學結構式如圖3。

1.3 其他

紅海蔥中的其他化學成分，如海蔥糖[14]、果聚糖[15]、木酚素[5]；膽固醇、豆甾醇、菜油甾醇[16]、生物堿[17]、阿魏酸、香草酸、4-羥基丙甲酸、酚醛樹脂類、鞣質酸等成分，但這些含量相對較少。Aliaga A從中分離出了谷甾醇、十八烯酸、亞油酸、棕櫚酸、亞麻酸[18]。Mohamed GA等[19]分離出一種新的單酰甘油；此外，紅海蔥中還含有鉛、鋁、鎳、鍶、鈷、鉻、鎘、鉬[20]等多種微量元素。

圖3 紅海蔥中的黃酮類成分的化學結構Fig.3 Chemical structures of flavones in Urginea maritima

2 海蔥的藥理作用

2.1 抗腫瘤作用

Bozcuk H等[21]采用V-FITC 法比較紅海蔥不同藥用部位提取液、順氯氨鉑及吉西他濱對A549 非小肺癌細胞毒性試驗，結果表明紅海蔥根莖部乙醇提液抗癌效果最好，其IC50范圍為0.02 μg/mL～22 μg/mL。進一步研究其抗癌機制發現，紅海蔥甲醇提取物對正常纖維原細胞AGO1522無顯著性毒性，但能有效抑制MCF-7和MDA-MB-468型乳腺癌細胞，其主要通過調節UPR-CHOP-PERK-EIF2α-ATF-4 信號通路的基因表達，提高細胞內ROS 含量，觸發氧化應激反應介導乳腺癌細胞凋亡；同時還能促使線粒體的釋放細胞色素C，提高線粒體膜蛋白Bax/Bcl-2的比率，導致線粒體外層膜蛋白的功能紊亂，增加線粒體膜通透性，從而介導乳腺癌細胞凋亡，這表明紅海蔥提取對乳腺癌細胞具有一定的選擇性；另外，細胞色素C還能激活Apaf-1，其能激活caspase-9，進而激活下游caspase-6、caspase-7介導乳腺癌細胞的凋亡，并具有明顯的量效關系[22]。El-Seedi等[23]研究表明紅海蔥中的海蔥次苷A(PSN-A)能有效抑制淋巴瘤細胞U-973 GTB的生長，其IC50=4.2±1.2 ng/mL。此外，何洋洋等[24]研究發現海蔥次苷A(PSN-A)不僅通過觸發氧化應激通路和誘導線粒體膜蛋白功能紊亂通路介導前列腺癌細胞凋亡；還能以抑制信號轉換因子JAK 和信號激活因子STAT3磷酸化的方式介導前列腺癌細胞死亡，但目前研究只發現PSN-A是通過調控該通路上游信號因子發揮作用，并不能確定其具體相關因子；PSN-A能明顯增加細胞內的Ca2+濃度，并且能拮抗阿霉素的抗癌作用，推測這與其強心作用有關。紅海蔥糖蛋白29315Da具有強效的抗腫瘤作用，這種糖蛋白既能抑制血管內皮生長因子(VEGF)的合成，使腫瘤細胞無法生成新的血管，抑制腫瘤細胞生長；也可以誘導生成Caspase-3 酶抑制劑(Ac-DEVD-CHO)，阻礙腫瘤細胞關鍵DNA片段轉錄翻譯，介導腫瘤細胞的凋亡；還能誘導DNA染色體分離過程中關鍵基因成分CAD發生轉移，從而介導腫瘤細胞的凋亡[25]。

2.2 抗心衰作用

早在1930年，Stoll等[1]就從紅海蔥中提取分離出強心苷成分，并鑒定證實此強心苷類成分屬蟾蜍二烯酸內酯類化合物，命名為海蔥苷。早期藥理實驗研究發現，海蔥苷具有與洋地黃相似的強心效果，風濕性心臟病患者靜脈注射海蔥苷B后，其血壓和心律顯著降低；而對伴有心房纖維化導致的心動過緩患者，海蔥次苷A能明顯升高心收縮壓及泵送壓，暗示海蔥對心臟有雙重調節作用[3]。近年來，David K等[26]研究表明海蔥苷能抑制細胞膜上的Na+-K+-ATP 泵，阻礙細胞膜上的Na+、K+主動運輸通道，升高細胞內的Na+和細胞外的K+濃度，促使細胞內的Ca2+濃度累積升高，進而增強心肌細胞的收縮力，增加心輸出量，降低心率，起到治療慢性充血性心力衰竭、心律失常的作用，并且海蔥苷作用迅速，體內殘留量少。Dizaye等[27]研究發現紅海蔥提取物能明顯擴張兔子麻醉狀態下的外周血管，這可能與其提取物中含阻斷α腎上腺素受體成分有關。進一步研究發現，紅海蔥醇提物能擴張肺主動脈血管，降低血壓和心收縮壓，并具有拮抗硝酸異山梨醇的作用效果，表明其對肺主動脈血管具有雙重調節作用[28]。

2.3 利尿作用

記載于英國藥物雜志的制劑配方表明：完全干燥的紅海蔥加10倍量水煎煮，趁熱慮取藥液并加入適量的蜜和醋，溫服，可緩解水腫癥狀。Grollman A等[29]以地高辛為陽性對照組進行對比試驗，結果表明紅海蔥苷具有強效的利尿作用，明顯增加兔子的尿液排泄量，并且作用效果比地高辛強；進一步研究發現，紅海蔥并不是通過升高血壓或者增加血流量來促進尿液的排泄，而是直接作用于腎臟，促使尿排泄量增加，這可能與海蔥影響腎小管重吸收有關。?elik TA等[30]通過火焰光度法分析尿液成分，發現尿液中Na+含量升高，K+含量降低。這與保鉀排鈉利尿藥效果相似，為避免高血鉀癥，可以與排鉀利尿藥聯用，能更好發揮其作用優勢，這也證實了紅海蔥影響腎小管重吸收，但具體的藥效物質基礎及作用機制尚不清楚，有待進一步深入研究。

2.4 止咳平喘作用

在歐洲國家，紅海蔥醋蜜劑廣泛用于治療哮喘病，并且取得良好的療效[30]。Nejatbakhsh 等[31]以呼吸量測定法和體積描記法對60位重度哮喘患者進行不同研究試驗，結果表明紅海蔥醋蜜劑能明顯改善患者的肺功能，其最大呼氣量FEV1 提升20%以上，與對照組相比具有顯著性差異(P<0.001)。進一步研究發現，紅海蔥可以通過抑制副交感神經和阻滯Ca2+通道，從而拮抗氨甲酰膽堿能受體及k+誘導的支氣管收縮，其作用效果與雙環胺類化藥相似[32]。此外，紅海蔥醋蜜劑能抑制支氣管粘液分泌，對支氣管炎引起的哮喘有一定的療效，這與其抑制嗜酸性粒細胞、肥大細胞和淋巴細胞等多種炎癥細胞分泌致炎因子有關。Terness P等[33]發現海蔥次苷A作為重要的生物免疫調劑劑，其能抑制T細胞前體的活性，甚至阻礙活化T細胞的增殖，導致炎癥因子的分泌量減少。

2.5 抗菌作用

現代研究表明多數藥用植物制劑都有一定抗菌活性[34]，其既能協同傳統的抗菌藥物如黃連素等共同發揮作用，也可以直接破壞細菌的耐藥機制如抑制細菌合成水解酶等[35,36]。紅海蔥醇提物既能抑制金黃色釀膿葡萄球菌、葡萄球菌、巨大芽孢桿菌、奈瑟氏球菌、枯草芽孢桿菌及藤黃微球菌等革蘭氏陽性菌的增殖，也能抑制綠膿桿菌、傷寒桿菌、乙型副傷寒沙門桿菌、肺炎桿菌等革蘭氏陰性菌增殖[37]，其中對革蘭氏陽性菌的金黃色葡萄球菌以及革蘭氏陰性菌的大腸桿菌的有效抑菌效果最為明顯[38]。相關研究報道表明，紅海蔥中的低聚糖能抑制真核細胞生物生長，如對真菌類的黃曲霉菌、白色念珠球菌、梨孢菌及海藻類的小球藻等均具有明顯抑制效果，其最低的抑菌濃度(MIC)僅為200 μg/mL[39]。

2.6 抗氧化作用

2.7 免疫調節作用

Ulukoy G等[44]通過呼吸爆發試驗、血清中總蛋白分析、溶解酵素活性以及血液學分析試驗研究發現，紅海蔥醇提物能增強巨噬細胞吞噬能力、提高溶解酵素的活性，進而增強機體的非特異性免疫調節功能。研究表明，不同蟾蜍二烯羥酸內酯(海蔥苷)免疫抑制活性不同，17-β位內酯環缺失以及14位β-OH被環氧基樹脂基團取代都降低其生物活性，非特異性免疫調節能力降低；但3-C位有-OH取代較沒有-OH取代活性強1 000倍[33]。深入研究發現，紅海蔥中海蔥次苷A 可以通過抑制淋巴細胞上的 Na+/K+-ATP泵，使T細胞因無法得到足夠的能量而降低其細胞活性，直接抑制T細胞的增殖，實現免疫調節作用[33]。

2.8 抗病毒作用

Sato N等[45]進行海蔥苷抗病毒種類篩選實驗，結果表明海蔥苷能有效地抑制小核糖體核酸病毒，其中對鼻病毒和小兒麻痹病毒的抑制效果最明顯，最低有效濃度分別為0.004、0.016 μg/mL。進一步研究發現海蔥苷能抑制小分子RNA復制，有效的抑制感染初期的病毒增殖，但并不能直接是病毒失活，在病毒感染3小時后，這種抑制效果會逐漸消退。因此，考慮此為非特異性的免疫抑制，對特異性病毒的無顯著性抑制效果。另外，海蔥苷對大分子的DNA和RNA病毒無效，可能因為海蔥苷不能抑制細胞生物大分子如DNA、RNA和蛋白的合成[46]。

2.9 殺蟲作用

Pascualvillalobos[47]研究5種從海蔥中提取分離的蟾蜍二烯羥酸內酯(包括海蔥次苷A、海蔥苷A、蟾蜍毒苷元、紅海蔥苷以及紅海蔥苷元)對甲蟲的急性毒性試驗和生長發育抑制性試驗，結果表明這5種物質都有殺蟲作用，其中毒性最強的是紅海蔥苷元，LD50為25.5 μg；Pascual MJ研究發現當甲蟲幼蟲攝入其食物量10%的海蔥提取物時，甲蟲會延遲發育21到29天，同時雌性甲蟲的產卵數會大大的減少[47]。紅海蔥提取物還可殺死稻旁葉螨，其LD50、LC50及RC50分布為19.03 μg、2.35 μg/cm2、0.009 μg/cm2；當濃度達到1000 μg/mL時，對葉螨中的乙酰膽堿酶活性抑制率達到73.7%[48,49]。因此可以考慮將紅海蔥開發為殺蟲劑。

2.10 鎮痛作用

Bayazit V等[50]通過臨床試驗用藥研究海蔥次苷A、海蔥苷及花旗松素在人體不同病痛部位(包括膝關節、肩部、小腿、后背、尾椎骨和纖維肌等)中的鎮痛效果，并同時檢測了病人在用藥前后的ASO、CRP及RF值，結果表明病人在用藥前后的痛疼感存在顯著性差異(P<0.01)，ASO、CRP及RF值也明顯降低了(P<0.01)，但目前對其具體的鎮痛機制尚不是十分清楚。

3 總結與展望

紅海蔥作為國外常用的藥用植物，藥用歷史悠久，其分布極為廣泛、資源豐富，具有多種藥理活性，尤其近年紅海蔥在抗腫瘤、強心等方面的藥理活性引起研究者的關注。目前，外國研究者對紅海蔥研究的比較多，已從中分離出得到三萜類和黃酮類等多種化學成分，對其主要的有效成分海蔥苷類成分的抗腫瘤、強心等藥理活性也做了初步的闡明；但其利尿、平喘止咳及免疫調節等藥理活性的作用機制尚不明確，其具體的母核結構、糖鏈數目順序及其藥理活性的構效關系有待進一步的探索研究；另外，因為紅海蔥極高的藥用價值，國內慢慢引種紅海蔥(歐洲海蔥)，因此，有必要深入對該植物的化學成分藥理毒理作用進行系統研究。本文通過對紅海蔥的主要化學成分及藥理活性進行綜述，為后續國內結合中藥多成分、多靶點、多療效的特點對其進行全面深入的化學成分、藥理藥效研究提供一定的參考依據。