基于分塊量子化學(xué)方法的生物大分子核磁共振化學(xué)位移計算

金薪盛，何 曉,2

(1.華東師范大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院，上海 200241；2.上海紐約大學(xué) 計算化學(xué)中心，上海 200062)

化學(xué)位移是核磁共振波譜(nuclear magnetic resonance spectrum，NMR)的一項重要參數(shù)，由于其對原子周圍化學(xué)環(huán)境十分敏感，因此化學(xué)位移的理論計算在生物大分子的結(jié)構(gòu)預(yù)測中扮演著重要的角色[1-2]。目前預(yù)測生物大分子NMR化學(xué)位移的理論方法主要分為兩類：一類是從實驗數(shù)據(jù)擬合得到的經(jīng)驗或者半經(jīng)驗方法[3-4]；另一類是基于量子力學(xué)理論的從頭計算方法[5-7]。與前者相比，量子力學(xué)方法不依賴數(shù)據(jù)集，針對不同體系具有很好的移植性。由于量子力學(xué)方法需要的計算時間隨計算體系的大小呈多項式增長，因此人們基于“化學(xué)局域性”原理發(fā)展了分塊量子化學(xué)方法來提高計算效率。本課題組長期致力于分塊量子化學(xué)方法的發(fā)展，針對生物大分子的NMR化學(xué)位移精確預(yù)測發(fā)展了自動分塊的大分子NMR化學(xué)位移計算方法(automated fragmentation，AF-NMR)。本文簡要介紹本課題組在這方面的研究進展。

2009年，何曉等[8]首次提出了AF-NMR方法并成功應(yīng)用于蛋白質(zhì)體系的NMR化學(xué)位移預(yù)測。該方法將蛋白以氨基酸殘基為單位切成片段，其中每個殘基為核心區(qū)，與該殘基相鄰的2個殘基以及一定距離范圍內(nèi)的殘基為緩沖區(qū)，切斷的化學(xué)鍵用氫原子飽和，如圖1所示。

核心區(qū)和緩沖區(qū)用量子力學(xué)的方法計算，而緩沖區(qū)以外的原子用分子力學(xué)的方法進行計算，最后提取核心區(qū)原子的化學(xué)位移就得到整個蛋白上所有原子的化學(xué)位移。自動分塊的量子力學(xué)方法計算得到的1H、13C 和15N 的化學(xué)位移與全量子計算的結(jié)果平均絕對誤差(mean absolute error，MAE)分別約為0.05，0.08和0.36 ppm。

最近何曉課題組發(fā)展了針對RNA體系和蛋白-配體復(fù)合物體系的AF-NMR方法(見圖2、3)，從而可以實現(xiàn)大多數(shù)生物大分子化學(xué)位移的預(yù)測[9-10]。分塊計算的結(jié)果與全體系計算結(jié)果非常吻合，相關(guān)系數(shù)均達到0.99以上。而從計算效率而言，分塊計算的時間僅隨分塊數(shù)目的增加而線性增長，因此AF-NMR可以基本替代全體系的化學(xué)位移量子計算。

本課題組通過加入溶劑化模型使得AF-NMR方法計算精確度得到了進一步提升[6,9,11-12]。加入隱式溶劑模型后，1H化學(xué)位移的MUE在0.5 ppm以內(nèi)，對于一些與溶液形成氫鍵的極性氫原子，通過加入顯式溶劑化模型可以更準確的描述這些原子的化學(xué)環(huán)境。

圖1 AF-NMR方法的蛋白質(zhì)體系的NMR化學(xué)位移預(yù)測[5,8]Fig.1 Protein NMR chemical shift calculations based on the automated fragmentation-NMR approach[5,8]

圖2 RNA體系的AF-NMR方法和AF-NMR計算的RNA的化學(xué)位移與全體系量子力學(xué)計算結(jié)果對比[9]Fig.2 The AF-NMR Approach for RNA,comparison between AF-NMR and full system calculated chemical shifts in RNA[9]

圖3 蛋白-配體復(fù)合體系的AF-NMR方法[10]Fig.3 The AF-NMR approach for Protein-ligand binding complexes[10]

通過計算模擬結(jié)構(gòu)的化學(xué)位移與實驗值進行對比，本課題組以Pin1 WW蛋白[11]和新制癌菌素(NCS)蛋白-配體復(fù)合物[10]為例對模擬的結(jié)構(gòu)進行驗證，結(jié)果表明，AF-NMR可以很好地區(qū)分非天然結(jié)構(gòu)和X-ray得到的晶體結(jié)構(gòu)。

在計算精確度和效率的優(yōu)勢下，AF-NMR方法有著廣闊的應(yīng)用前景。如生物大分子的結(jié)構(gòu)修正[13]，驗證力場的準確性[9]，以及確定配體的結(jié)合構(gòu)象等[10]，在結(jié)構(gòu)生物學(xué)，藥物設(shè)計以及材料等領(lǐng)域有著良好的應(yīng)用前景。綜上所述，該方法應(yīng)用簡單靈活，研究者可根據(jù)需求計算感興趣的目標殘基或原子。同時可以很容易地實現(xiàn)大規(guī)模并行計算，并且計算不受體系大小的限制[5- 6]。AF-NMR已經(jīng)收錄于國際知名的NMR波譜計算軟件SHIFTS[14]中并被美國科學(xué)院院士Angela Gronenborn和 Peter Wright教授等多個課題組使用[15-18]。