維生素D缺乏與年齡相關性黃斑變性發生的相關性研究

朱躍弟，姚 琨，樊曉娟

0引言

年齡相關性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)在中老年人群呈高發狀態且具有明顯年齡相關性[1]，隨著我國老年化進程的加快，ARMD在未來可能成為我國老年人致盲的重要疾病。相關研究表明，年齡>60歲、性別、生活方式(如吸煙、飲酒及飲食習慣)、家族史等是ARMD發生的危險因素[2-3]。維生素D(Vitamin D，Vit-D)是由人體內7-脫氫膽固醇在特定紫外波長下合成的參與體內鈣磷代謝平衡調節的一種脂溶性維生素，其首先在肝臟25-羥化酶作用下生成25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin D，25(OH)D]，再在腎臟1-α羥化酶作用下生成活性形式的1,25-二羥維生素D，因25(OH)D與血清Vit-D結合蛋白呈高親和力，是體內Vit-D的主要存儲形式，是反映其體內水平高低較好的血清學指標[4]。有關25(OH)D水平或狀態和ARMD發生相關性的研究國外已有報道，但結果尚有爭議[5-6]，目前尚未有中國人群25(OH)D狀態與ARMD發生相關性的研究報道，本文就Vit-D缺乏是否與ARMD發生有相關性進行探討，現報道如下。

表1 兩組臨床資料比較

1對象和方法

1.1對象納入2018-02/2019-02至運城市第一醫院眼科門診就診及健康體檢的45歲以上中老年人作為研究對象，其中男189例，女234例，年齡46～77(平均60.72±9.35)歲。采用橫斷面調查研究方法，收集研究對象的年齡、性別等一般人口學特征以及ARMD家族史、是否高血壓、是否糖尿病、是否吸煙、是否飲酒、戶外光暴露時長等一般臨床資料；體格檢查指標包括體質量指數(body mass index，BMI)；實驗室檢查指標包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)及25(OH)D等。根據研究對象是否確診為ARMD，分為ARMD組(231例)與非ARMD組(192例)。納入標準：(1)年齡大于45歲；(2)臨床研究資料完整。排除標準：(1)患有ARMD以外其他眼部疾病；(2)有眼部外傷史或手術史；(3)肝腎功能不全；(4)患有各種良惡性腫瘤、感染等嚴重全身性疾病。本研究通過醫院倫理委員會審核，且患者均知情同意并簽訂了患者知情同意書。

1.2方法

1.2.1 ARMD的診斷所有研究對象均由眼科醫生對眼部常規行視力、眼壓、裂隙燈及眼底彩照等相關檢查，如發現視網膜出血、黃斑玻璃膜疣等情況則進一步行光學相干斷層掃描和眼底熒光血管造影等檢查來確診ARMD。

1.2.2生化指標的測定采集所有研究對象的清晨空腹肘靜脈血2份，一份用于TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG、CRP及HbA1c等生化指標測定，其中TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG和CRP測定采用日立7600型全自動生化分析儀(日本日立公司)，HbA1c采用Bio-Rad D10全自動HbA1c檢測儀(美國伯樂公司)；另一份用于血清25(OH)D測定，采用Cobas 6000 e601型電化學發光儀(瑞士羅氏公司)測定，由德國羅氏診斷有限公司提供配套試劑盒，參照目前國際推薦標準[7]，以25(OH)D<20ng/mL表示Vit-D缺乏。

2結果

2.1研究對象臨床資料比較對ARMD發生有關因素的單因素分析結果表明，ARMD組與非ARMD組的BMI和CRP比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，而ARMD組的年齡、ARMD家族史比例、高血壓比例、糖尿病比例、吸煙比例、飲酒比例、戶外光暴露時長>5h/d比例、TC、TG、LDL-C、FPG、HbA1c和Vit-D缺乏比例均顯著高于非ARMD組，差異均有統計學意義(P<0.05)，ARMD組的男性比例、HDL-C則低于非ARMD組，差異均有統計學意義(P<0.001)，見表1。

2.2血清25(OH)D水平與臨床資料、生化指標的相關性所有研究對象的血清25(OH)D水平均值為18.31±7.58ng/mL，所有研究對象的血清25(OH)D水平與臨床資料、生化指標的相關性分析結果顯示，血清25(OH)D水平與男性、戶外光暴露時長呈顯著正相關性(P<0.01)，與年齡、吸煙和飲酒則呈顯著負相關性(P<0.05)，而與其他臨床資料均無相關性(P>0.05)，見表2。

表2 研究對象血清25(OH)D水平與臨床資料、生化指標的相關性分析

表3 ARMD發生有關因素的二項Logistic回歸分析結果

2.3 Vit-D缺乏與ARMD發生的相關性依據表1得到的ARMD發生的有關因素的單因素分析結果，將研究對象是否發生ARMD作為因變量，將年齡、性別(男性=0，女性=1)、是否有ARMD家族史(否=0，是=1)、是否高血壓(否=0，是=1)、是否糖尿病(否=0，是=1)、是否吸煙(否=0，是=1)、是否飲酒(否=0，是=1)、戶外光暴露時長是否>5h/d(否=0，是=1)、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG、HbA1c以及是否Vit-D缺乏(否=0，是=1)作為自變量，采用向后LR法將自變量納入二分類Logistic回歸模型進行統計分析，結果提示Vit-D缺乏是ARMD發生的危險因素(OR=1.980，95%CI：1.829～2.201，P<0.01)，其他與ARMD發生有關的因素包括：年齡、性別、ARMD家族史、高血壓、糖尿病、LDL-C、戶外光暴露時長>5h/d，且均為ARMD發生的危險因素(P<0.05)，見表3。

3討論

ARMD是在無明顯誘發因素下發生于黃斑區的慢性和進行性的衰老性改變，可使中心視力發生不可逆性喪失，嚴重威脅著中老年人群視力，其發病機制復雜且爭議較多，目前認為的幾種機制包括[8]：視網膜色素上皮的衰老和代謝改變、光損傷和氧化損傷、免疫炎癥因素、遺傳和基因突變以及血流動力學改變等。而營養失衡方面的Vit-D缺乏在ARMD發病機制中的作用日益受到重視，其具備的抗炎、抗氧化應激以及抑制新生血管生成的特征使其與ARMD病理機制間存在合理的生物學聯系[9]。但作為反映Vit-D水平高低的血清學指標25(OH)D水平與ARMD發生的相關性，目前國外研究結果尚存在爭議。Maturitas等進行的一項系統回顧和Meta分析結果表明，高水平的25(OH)D能預防ARMD，25(OH)D<50nmol/L與晚期ARMD發生有關，但當考慮所有類型ARMD時，該關系則不再成立[10]。Kim等[5]的一項病例對照試驗結果表明，Vit-D缺乏可能增加韓國人群早期和晚期ARMD發生風險，且與該人群的視網膜下纖維增生有關。然而，Wu等[11]的一項Meta分析則表明ARMD發病風險與25(OH)D濃度無相關性。因此，探討中國中老年人群中Vit-D缺乏是否為ARMD發生的有關因素，對于預防ARMD發生，改善疾病發展具有重要臨床意義。

本研究結果提示，Vit-D缺乏是ARMD發生的危險因素，該結果與Kim等[5]的類似，而與其他人研究結果有所不同，可能與研究樣本的人群差異、考察的自變量為Vit-D缺乏而非血清25(OH)D水平等研究設計不同有關。Layana等[12]認為，Vit-D預防早期和中期ARMD發生發展主要與通過抑制氧化應激、抑制細胞外淀粉樣沉淀物和抑制巨噬細胞激活有關，而降低新生血管性ARMD發生風險和進展則通過抑制血管新生或免疫細胞激活有關，血液循環中25(OH)D水平低下可能為Vit-D發揮保護作用的限速步驟。本研究相關性分析結果顯示，血清25(OH)D水平與男性呈顯著正相關，與年齡呈顯著負相關，而年齡、性別(女/男)以及Vit-D缺乏為ARMD發生的危險因素，提示體循環中25(OH)D水平在Vit-D發揮保護作用中的重要作用。需要指出的是，充足的光暴露時間可使皮膚中的7-脫氫膽固醇最終轉化為Vit-D進入血循環，但戶外光暴露時長>5h/d卻是ARMD發生的危險因素。

血清25(OH)D水平還與年齡、吸煙和飲酒呈顯著負相關性，可能是因為中老年人臟器功能退化而致消化吸收能力下降，通過飲食攝入的Vit-D無法充分吸收利用，此外，吸煙、飲酒等也可能導致氧化應激加速抗氧化劑如25(OH)D等消耗[13-14]，老年人群還可能體力下降，戶外活動減少，導致戶外日照時間不足，因此，中老年人群的Vit-D水平普遍低下，高飲食攝入包括Vit-D在內的膳食營養，對于降低該人群ARMD發生風險可能具有重要意義[15]。

綜上所述，營養失衡方面的Vit-D缺乏可能與中老年人ARMD發生有關，適當的陽光照射可保證Vit-D的合成，但戶外光暴露時長>5h/d又是ARMD發生的危險因素，適當太陽光照射或膳食補充Vit-D可能有助于預防或改善ARMD的發生發展。