非動脈炎性前部缺血性視神經病變的心血管危險因素和視功能分析

何艷茹，杜 芳，王海燕，王雨生，游思維

0引言

前部缺血性視神經病變以突然視力減退、視盤水腫和視野缺損為主要表現，起因于供給視盤的睫狀后短動脈發生循環障礙。按發病原因及機制，可進一步分為巨細胞動脈炎導致的動脈炎性和其它原因導致的非動脈炎性，其中非動脈炎性前部缺血性視神經病變(nonarteritic ischemic optic neuropathy，NAION)更為常見[1]。NAION是多因素導致的疾病[2]，高血壓始終被認為是首要因素[3]，而糖尿病[4]、高膽固醇癥及高脂血癥等也是NAION好發的危險因素[5]。近年來，高同型半胱氨酸(hyperhomocysteinemia，HHcy)對眼部缺血性疾病的影響逐漸引起重視[6-7]，但對于NAION的影響缺乏系統性研究。本研究旨在探討同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)和血脂等心血管危險因素對NAION的發生及視覺功能的影響，并對可能的影響因素進行初步探討，以期為NAION的防治提供借鑒。

1對象和方法

1.1對象選取2014-06/2018-06于我科就診的單眼初發NAION患者68例68眼為NAION組，其中男35例，女33例，年齡40～67(平均53.5±8.2)歲，視力0.1～1.0，合并高血壓或糖尿病者22例(32%)。納入標準：(1)突發視力下降或視野缺損，無其它眼部、系統性和神經系統疾病導致的視力下降或視野缺損；(2)相對性傳入性瞳孔功能障礙；(3)視乳頭水腫；(4)與視乳頭病變相關的視野缺損；(5)眼底熒光血管造影顯示視盤呈低熒光或充盈遲緩；(6)視覺電生理檢查示視傳導潛伏期延長，波幅降低。排除標準：(1)合并其它可以導致視乳頭水腫的神經性、系統性或眼部疾病；(2)屈光間質混濁(包括嚴重的白內障、角膜病變和玻璃體積血等)；(3)伴有嚴重的全身疾病或不配合檢查者。另選取于我科連續性住院的非NAION患者68例68眼為對照組，其中男35例，女33例，年齡40～70(平均55.3±10.0)歲，視力0.05～0.6，合并高血壓或糖尿病者13例(19%)。納入標準：(1)年齡≥40歲；(2)臨床已確診的白內障、視網膜脫離、眼外傷、角膜病、斜視等患者。排除合并視神經疾病以及伴有嚴重的全身疾病或不配合檢查者。兩組患者性別構成、年齡、合并高血壓或糖尿病情況差異均無統計學意義(χ2=0.000，P=1.000；t=-1.148，P=0.253；χ2=3.116，P=0.078)。本研究通過醫院倫理委員會審批，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1血生化檢測兩組患者均于清晨空腹抽取靜脈血，由檢驗科進行Hcy、葉酸、維生素B12及血脂水平測定。各檢測指標正常參考值：Hcy 5～15μmol/L，血漿葉酸5.7～45.4nmol/L(2.5～20ng/mL)，血漿維生素B12150～666pmol/L(200～900pg/mL)，總膽固醇(cholesterol，CHO)2.86～5.98mmol/L(110～230mg/dL)、甘油三酯(triglyceride，TG)0.22～1.21mmol/L(20～110mg/dL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)：0.9～2.19mmol/L(35～85mg/dL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)<3.12mmol/L(120mg/dL)。

1.2.2頸動脈多普勒超聲檢查兩組患者均接受由專人操作的頸動脈多普勒超聲檢查，探頭頻率8～12MHz，待檢者于靜息狀態下取仰臥位，將一軟枕墊于頸后，頭后仰偏向對側顯露頸部。對頸內動脈顱外段行縱橫切面掃描，測量頸內動脈起始部內-中膜厚度，觀察形態、結果和回聲強度，判斷動脈管腔有無粗糙、回聲增強及斑塊形成等。測量頸內動脈阻力指數和最大管內徑，當內-中膜厚度≥1.0mm提示增厚，局部內-中膜厚度≥1.5mm提示斑塊形成。

1.2.3視野檢查NAION組患者由專業技師采用Humphrey視野計選擇SITA standard 30-2程序進行視野檢查，確認視野檢查中假陰性率<20%，假陽性率<20%，固視丟失率<20%后將視野檢查結果納入本研究分析，記錄視野平均缺損(mean deviation，MD)值。

1.2.4電生理檢查NAION組患者接受由專業技師操作的視覺電生理檢查，依據國際臨床視覺電生理學會(international society for clinical electrophysiology of vision，ISCEV)推薦的刺激參數為標準，分別選取電極部位(耳垂、額頭、枕骨)進行圖形視覺誘發電位(pattern-visual evoked potential，P-VEP)的P100波幅值和峰潛時的測定。

2結果

2.1兩組患者心血管危險因素比較與對照組相比，NAION組患者Hcy、CHO、TG、LDL水平升高，維生素B12水平下降，差異均有統計學意義(P<0.05)；但兩組患者HDL和葉酸水平、頸內動脈阻力指數和內徑差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 NAION組患者雙眼視功能比較NAION組患者患眼和對側眼MD值、P100波幅值和P100波峰潛時比較，差異均有統計學意義(P<0.001)，見表2。Pearson相關分析顯示，NAION組患者MD值與P100波振幅呈負相關(r=-0.726，P=0.012)，與P100波峰潛時呈正相關(r=0.634，P=0.034)。

2.3 NAION視野損害的危險因素分析以NAION組患者患眼MD為因變量，以Hcy、維生素B12、葉酸、TG、CHO、LDL水平、是否存在全身系統性疾病(高血壓、糖尿病)等作為自變量進行多元線性回歸分析，采用向后法逐個排除變量，結果顯示，Hcy、維生素B12、葉酸、TG、CHO、LDL水平以及是否存在全身疾病均不是NAION視野損害的危險因素，見表3。

3討論

已知心腦血管危險因素包括家族史、高齡、高血壓、高血脂、糖尿病、頸動脈粥樣硬化、HHcy、吸煙等[8]，上述因素容易導致心臟和腦缺血性疾病，但其是否與缺血性視神經病變相關尚缺乏系統研究。

研究表明，50歲以上人群血漿Hcy水平升高與腦卒中和心肌梗塞等心腦血管疾病的發生相關，Hcy異常代謝除在腦部缺血性疾病的發生率高于正常人群外，缺血性視神經病變患者的Hcy水平也高于正常人群[7]。Hcy為含硫氨基酸，由細胞內甲硫氨酸去甲基而產生，其代謝需要葉酸和維生素B12的輔助。因此，體內一旦出現葉酸和維生素B12的缺乏，很可能導致Hcy的堆積而出現濃度升高，并通過以下機制對血管造成損傷：(1)Hcy在金屬離子的作用下發生自發氧化，誘發氧化應激反應從而增加一氧化氮(nitric oxide，NO)代謝和血管內皮功能障礙；(2)自由基誘導血管壁增厚，導致平滑肌收縮，加重血管痙攣和阻塞；(3)Hcy產生的過氧化氫促進纖溶酶原激活物抑制劑的表達，從而促使血小板的聚集，導致血栓形成；(4)泡沫細胞產生，加速血管粥樣硬化斑塊[9]。此外，研究證明，NO具有舒張血管、抑制平滑肌細胞增殖、減少氧自由基產生和抑制血小板聚集等生理效應，當NO合成不足發生代謝障礙時，血管內皮功能受損，HHcy可通過影響NO的合成和生物利用度導致內皮功能障礙[10]，由于視神經乳頭血管舒張平衡部分由NO和血管收縮介導，在視神經起始部的生理血流中起重要作用[11]，因此，HHcy引起的內皮功能障礙可能導致視神經頭灌注不足和缺血。因此，控制血漿Hcy水平，低動物蛋白飲食，補充葉酸、維生素B12和維生素B6對于降低缺血性血管病的發生率具有重要意義[12]。本研究發現，與非NAION患者相比，NAION組患者血Hcy水平升高，維生素B12水平下降，考慮到血漿HHcy誘導內皮細胞功能障礙造成視神經缺血，補充葉酸和維生素B12從而降低Hcy的血漿水平可以在NAION安全有效的治療中發揮一定作用。

表1 兩組患者心血管危險因素比較

表2 NAION組患眼與對側眼視野與視覺電生理指標的比較

表3 NAION視野損害的多元線性回歸分析

高膽固醇血癥會導致紅細胞膜膽固醇含量和膽固醇/磷脂比值升高，影響血細胞膜的黏彈性以致變形性降低，從而加重血液的凝聚與粘滯，加之動脈管壁隨年齡增長而彈性下降，管腔狹窄，最終導致眼局部循環障礙加劇。血清中LDL濃度升高時，膽固醇便沉積于心腦等重要部位血管的動脈壁內，逐漸形成動脈粥樣硬化斑塊，堵塞血管，造成管腔狹窄，影響眼局部循環。當眼灌注壓下降時，發生血管調節障礙，可能導致NAION的發生[13]。NAION是一種多因素導致的視神經缺血性眼病，與高血壓、糖尿病、動脈硬化和高血脂癥等密切相關[14]。本研究發現，NAION組患者CHO、TG、LDL水平均較對照組高，推測以CHO、TG、LDL增高為主的高脂血癥在NAION的發生過程中起重要作用。

本研究分析視野損害的定量指標為MD值，并初步探討影響其可能的危險因素，結果表明，Hcy、維生素B12、葉酸、血脂水平等均不是NAION視野損害的危險因素，分析可能與NAION是多因素疾病有關。NAION的發病是由于供應視乳頭的睫狀后短動脈短暫無灌注或低灌注所致，依據視盤的供血來源，頸內動脈狹窄直接影響眼血流動力學循環，其可能是除心血管因素之外，導致視乳頭持續低灌注從而引起慢性缺血性疾病的主要因素。在伴有眼部缺血性疾病的頸動脈狹窄患者中，缺血性視神經病變位于首位[15]。另有文獻報道，NAION可能與頸內動脈內-中膜厚度增加和頸動脈粥樣硬化有關[7，16]，且頸動脈狹窄程度與眼缺血表現有著明顯相關性[17]，但是否伴有眼部表現則與側支循環的代償狀態有關[18]。本研究表明，NAION組與對照組患者頸內動脈粥樣硬化情況和頸內動脈阻力指數差異無統計學意義，這與以往研究結果不同[7]，考慮到糖尿病、高血壓等全身性疾病以及年齡等均為頸內動脈狹窄和粥樣硬化的影響因素，而本研究兩組患者均衡以上影響因素，故頸動脈病變可能差異不大。

NAION視野損害在病變過程中可能呈現多樣化表現[19]，具體視野損害類型受病變范圍和病變程度的影響，并非一定呈現水平分界半側視野缺損。MD是反映全視網膜光敏感性下降程度的指標，是代表視野損害的量化指標。本研究納入的NAION組患者均為單眼發病，與對側健康眼相比，患眼MD值較對側健康眼更大。通過多元線性回歸分析顯示，血Hcy、維生素B12、葉酸、血脂水平及是否存在全身疾病等均不是NAION視野損害的危險因素，表明雖然心血管危險因素參與了NAION的發病，但并不影響視野損害的嚴重程度。

目前視神經疾病的早期診斷及預后判斷的主要手段之一為視覺誘發電位，P-VEP是一項相對敏感而又可靠的客觀定量檢查方法[20]。通過特定的棋盤格翻轉模式分別刺激左/右眼，其在視覺皮層記錄的誘發點位P100波因其敏感性高、穩定可靠及變異小，已成為分析P-VEP的唯一可靠波成分，依據測量該波潛伏期和波幅值分析和判斷視功能情況。P100潛伏期主要反映黃斑中心凹視網膜神經節細胞軸突的傳導速度。NAION患者患眼P100波峰潛時與MD值呈正相關，P100波峰的振幅與MD值呈負相關，證實誘發電位中的敏感指標可能對NAION的早期診斷及視功能損害的判斷有臨床指導意義[21]，且對于無法配合視野檢查的患者，P-VEP可以代替視野檢查評價其視功能。

綜上所述，心血管危險因素中Hcy升高及高脂血癥可能與NAION的發生相關，提示臨床上需注重對NAION患者的全身管理和監測[7]。血Hcy、維生素B12、葉酸、血脂水平及是否存在全身系統性疾病均不是NAION視野損害的危險因素，但MD值與P-VEP中P100波振幅和峰潛時具有相關性，提示可以通過視覺誘發電位評價NAION患者的視功能。NAION為多因素致病，本研究僅對心血管危險因素和頸動脈的超聲表現進行分析，不能完全排除其它因素(如夜間低血壓、小視杯、睡眠呼吸窘迫綜合征等)。此外，本研究樣本量較小，且納入的對照組患者主要為白內障、視網膜脫離、眼外傷、角膜病、斜視等患者，盡管查閱現有文獻未發現上述眼病與心血管危險因素相關，但不排除對最終分析結果具有一定的影響。在今后的研究中，我們將擴大樣本量，結合光學相干斷層掃描(OCT)中視神經纖維損傷的檢測結果等進一步分析NAION發生發展過程中影響視功能的危險因素。