不同胰島素起始治療方案對口服藥失效的2型糖尿病患者β細胞功能的影響

韓旸 王凱亮 賴杰 李洪梅

(應急總醫院內分泌科，北京 100028)

2型糖尿病(T2DM)是一種終身存在并緩慢進展的代謝紊亂性疾病，最新的數據顯示，我國成年糖尿病的發病率高達11.6%，患病人數約1.139億，居全世界首位，糖尿病已成為威脅我國居民身心健康的公共衛生問題之一[1]。胰島素抵抗和胰島β細胞功能缺陷是T2DM發病的中心環節，初期表現為適應胰島素抵抗性增加，胰島出現代償，隨著病情進展，β細胞開始減少，胰島β細胞功能進行性下降[2]。對于T2DM患者，無論最初采用的是什么口服藥治療方案，大約0.5～5年后都會出現血糖控制不良現象，目前，口服藥失效患者首選的是胰島素治療，但對于胰島素種類、起始治療劑量的選擇尚無統一標準[3]。本研究對煤炭總醫院門診收治的口服藥失效的T2DM患者給予甘精胰島素或門冬胰島素30治療，旨在探討兩種胰島素起始治療方案對β細胞功能的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年3月至2017年9月煤炭總醫院門診收治的60例口服藥失效的T2DM患者，隨機分為基礎組和預混組各30例。納入標準：(1)符合2013版《中國T2DM防治指南》中T2DM的診斷標準[4]；(2)糖尿病病程<3年；(3)服用口服藥(阿卡波糖、二甲雙胍)>3個月；(4)糖化血紅蛋白(HbA1c)介于7.5%～10.00%之間；(5)空腹血糖(FBG)≥7 mmol/L。排除標準：入組前使用過胰島素促泌劑者；近1個月內出現過糖尿病高滲性非酮癥昏迷或糖尿病酮癥；存在尚未控制的甲狀腺功能減退或亢進；合并嚴重肝功能損害(谷丙轉氨酶超過參考范圍上限的2.5倍)、腎功能損害(血肌酐≥133 μmol/L)等臟器疾病；近期接受過糖皮質激素治療者；計劃未來6個月內妊娠或處于妊娠期、哺乳期者；依從性差者。剔除標準：臨床醫生出于患者安全或利益考慮認為患者應停止本次研究；患者要求退出/終止本研究；患者死亡。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。患者及家屬均知情同意。兩組一般資料見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 所有患者均接受糖尿病健康教育，包括飲食、運動、治療方案、注意事項、自我血糖監測及低血糖應對措施等內容，治療目標：FBG 4.4～7.0 mmol/L，餐后2h血糖(PBG)<10 mmol/L，HbA1c≤7.0%[5]。兩組均嚴格控制飲食、規律運動，維持口服阿卡波糖、二甲雙胍不變；基礎組：加用長效胰島素類似物，甘精胰島素注射液(德國 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，進口藥品注冊證號S20080101，10 mL：1000單位/支)，1次/d，起始劑量為0.2 U/kg，第1個月每3d測量1次FBG，若仍≥7 mmol/L，則每次增加2 U，電話隨訪1次/周，直至FBG達標。預混組：加用預混胰島素類似物，門冬胰島素30注射液(丹麥 Novo Nordisk A/S，進口藥品注冊證號S20090098，3毫升/支)，2次/d，起始劑量為0.4 U/kg，第1周每3d測量1次FBG，若仍≥7 mmol/L，則每次增加2U電話隨訪1次/周，直至FBG達標。

1.3觀察指標 收集患者病歷，記錄糖尿病病程、年齡、性別、體重、身高、體質量指數(BMI)、收縮壓、舒張壓。治療前和12周后分別采集兩組患者早晨空腹靜脈血，采血前先測量體重，采用血糖儀測定FBG、PBG，每次測量3次，取平均值；采用化學發光免疫分析法測定空腹和餐后C肽(C-P)；采用高效液相色譜法測定HbA1c；記錄血糖達標時間、胰島素用量及HbA1c達標率；使用使用穩態模型計算胰島β細胞功能指數(HOMA-β)及胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，HOMA-β=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5)，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。觀察兩組治療期間低血糖發生情況，輕度低血糖標準：<3.1 mmol/L，伴有或不伴有低血糖癥狀，患者可自我處理；重度低血糖事件是指患者低血糖發作后喪失自我處理能力，需他人幫助進食和給予胰高血糖素或靜注葡萄糖治療。

2 結 果

2.1體重、FBG、PBG及HbA1c比較 兩組治療后體重、FBG、PBG及HbA1c均明顯降低(P<0.05)，預混組PBG、HbA1c均低于基礎組(t=2.349、2.790，P<0.05)，兩組體重、FBG無明顯差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后體重、FBG、PBG及HbA1c比較

注：與治療前比較，*P<0.05。

2.2HOMA-β、HOMA-IR、空腹及餐后C-P比較 兩組治療后HOMA-β、空腹及餐后C-P均明顯升高，HOMA-IR均明顯降低，預混組變化幅度大于基礎組，差異有統計學意義(t=4.643、2.279、3.677、3.030，P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后HOMA-β、HOMA-IR、空腹及餐后C-P比較

注：與治療前比較，*P<0.05。

2.3胰島素用量、達標率及低血糖發生率比較 基礎組胰島素用量低于預混組(P<0.05)，血糖達標時間長于預混組(P<0.05)，兩組HbA1c達標率無顯著差異(P>0.05)，基礎組輕度低血糖1例，預混組輕度低血糖3例，兩組均未出現重度低血糖事件。見表4。

表4 兩組胰島素用量、達標率及低血糖發生率比較

3 討 論

據統計，我國T2DM患者血糖控制不良占70%左右，治療不達標，尤其是單純服用口服藥的患者[6]。英國前瞻性糖尿病研究顯示，T2DM患者在確診時有約50%的患者胰島β細胞喪失了功能，并隨著病程的進展而不斷衰退，導致血糖控制不良，而高血糖又會加重胰島素分泌反應缺陷，形成一種惡性循環[7]。在我國2013年的T2DM防治指南中，已對各種口服藥進行了細分，如二甲雙胍、胰島素促泌劑、噻唑烷二酮等，也明確指出口服藥失效的患者需使用胰島素進行干預，如基礎或預混胰島素，但臨床中胰島素起始治療方案較混亂[8-9]。

甘精胰島素是一種新型的長效胰島素類似物，通過基因工程技術將人胰島素A鏈第21位的門冬氨酸替換為甘氨酸，增強分子間的結合力，溶解度降低，注入人體后吸收緩慢，藥效能維持24 h，無明顯的波峰和波谷，較好的模擬人生理性基礎胰島素分泌[10]。門冬胰島素30是目前最常用的預混胰島素類似物，含30%可溶性門冬胰島素和70%精蛋白門冬胰島素，通過基因重組技術將人胰島素B鏈上排第28位的脯氨酸替換為門冬氨酸，增加了分子間的排斥力，縮短解聚時間，加快起效時間，在注射10min后便可起效，其高峰時間相當于可溶性人胰島素的一半，僅30～60 min，與魚精蛋白結晶結合后起到基礎胰島素的作用，能更好地模擬生理胰島素的作用[11]。本研究結果顯示，兩組治療后體重、FBG、PBG及HbA1c均明顯降低，預混組PBG、HbA1c均低于基礎組，兩組體重、FBG無明顯差異，基礎組血糖達標時間長于預混組；說明門冬胰島素30具有快速降血糖的優勢，降糖效果優于甘精胰島素。

既往研究[13]表明，當FBG>7.8 mmol/L時，β細胞功能已喪失75%，但在糖尿病早期階段，β細胞功能的損害是可逆的，但長期慢性高血糖會直接刺激β細胞過度分泌胰島素，導致β細胞胰島素儲備耗竭，損害胰島β細胞功能，破壞β細胞結構，致使β細胞數量減少和凋亡[12]。因此，要保護β細胞功能，延緩其衰竭必須盡早控制血糖，同時減少β細胞分泌壓力，讓β細胞休息，使β細胞功能逐漸恢復，從而達到穩定病情和延緩糖尿病病程進展的目的。楊彩嫻等[14]研究指出，外源性補充胰島素能部分恢復剩余的胰島β細胞功能，下調胰島素抵抗，促進胰島β細胞功能的修復。本研究中，兩組治療后HOMA-β、空腹及餐后C-P均明顯升高，HOMA-IR均明顯降低，預混組變化幅度大于基礎組，提示門冬胰島素30更有助于口服藥失效T2DM患者胰島β細胞功能的恢復。另外，本研究結果還顯示，基礎組輕度低血糖1例，預混組輕度低血糖3例，兩組均未出現重度低血糖事件，提示門冬胰島素30與基礎胰島素一樣，能較好的模擬生理胰島素的作用，減少低血糖的發生。

綜上所述，對于口服藥失效的T2DM患者，門冬胰島素30(起始劑量0.4 U/kg)能在短時間內獲得理想的血糖控制效果，促進胰島β細胞功能的恢復，且并未增加低血糖發生率。本研究實驗設計來源于長期臨床實踐，為口服藥失效的T2DM患者的胰島素起始治療提供了臨床依據，但樣本量較少，仍需進一步擴大樣本量研究。