中美歐醫療器械審批上市對比分析
——以傳統超聲影像診斷設備為例

武亞蘭，蔣海洪，張培茗

1.上海巒靈醫療信息技術有限公司，上海 200072；2.上海健康醫學院 醫療器械學院，上海 201318；3.中國醫療器械政策研究與安全評價中心，上海 201318

引言

根據《中國醫療器械行業發展報告（2018）》，2017年我國醫療器械生產企業主營收入為5670億元左右，年平均增長率達到14.45%[1]。

為保障人體的健康，確保醫療器械產品安全、有效，各國都建立了龐大而復雜的醫療器械法規體系。2014年，隨著《醫療器械監督管理條例》（國務院令第650號）的發布[2]，我國醫療器械法規迎來了大規模更新。醫療器械不僅要在上市過程中符合法規的要求，而且在整個生命周期都要持續符合法規要求，這對醫療器械快速進入市場構筑了較高的壁壘。

我國醫療器械法規在體系框架上與較成熟的美國、歐盟等地區法規有相似的地方，但細節上還有很大差異。本文以有源醫療器械產品中的傳統超聲影像診斷設備為例，根據近20年積累的全球多個市場產品上市注冊經驗，從醫療器械的分類、安全性、有效性、體系和費用等方面，全方位立體地分析了中國、美國和歐盟醫療器械在市場準入過程中的相同點和差異，并對目前我國法規體系中存在的問題提出了建議。選擇傳統的超聲產品為例，因為其可以代表成熟、被廣泛應用的醫療產品，可以體現中美歐當前對醫療器械市場準入審批的現狀。

1 醫療器械的分類及上市途徑

醫療器械在任何一個市場上市，都需要先確定產品的分類，產品分類不同直接影響產品上市的路徑、方式、周期和費用等諸多方面。全球各國均根據醫療器械的風險，把醫療器械分成不同的類別進行管理，見表1。

表1 中國、美國和歐盟的醫療器械分類

中國對一類醫療器械進行備案管理，不需要注冊審批，二類和三類的醫療器械在審評流程和注冊申報資料的通用要求上沒有差別。但由于風險級別不同，且同一風險級別里由于產品不同也存在差異，藥品監督管理部門發布相應的“技術審查指導原則”給予明確注冊審評要求，同時在審批主管部門、時限和費用上也有區別。比如：境內二類醫療器械在省局職能部門評審，與三類相比其時限較短、費用較低，但實際的審批時限與費用在各省之間又有差異；境內三類產品在國務院藥品監督管理部門醫療器械技術審評中心（CMDE）進行評審，與二類相比時限較長、費用較高；進口產品無論二類還是三類都在CMDE進行評審。

美國FDA對Ⅰ類低風險產品僅需一般控制，不需要510（k）上市前通告，只有極少數Ⅰ類產品需要510（k）上市前通告。大部分Ⅱ類產品需要510（k）上市前通告，也有部分Ⅱ類豁免510（k），Ⅲ類器械需要上市前批準（PMA）[7]。510（k）上市前通告是將申報醫療器械和已上市的醫療器械進行對比，通過證明“實質等同”來表明申報器械的安全有效性。在美國不論Ⅱ類還是Ⅲ類均由FDA下設的醫療器械和放射衛生中心（CDRH）統一進行評審。

歐盟對I類普通醫療器械可以不需要公告機構（Notify Body）介入，I類無菌（Is）和I類帶測量功能（Im）、類、Ⅱb類和Ⅲ類則需要公告機構介入按照MDD93/42/EEC指令要求進行評審。

同一醫療器械在不同國家，風險等級可能不同。就傳統超聲影像診斷設備而言，在中國需要區分具體的應用，如果含有經食道、血管內、術中應用，和/或用于超聲導航等領域劃分為三類，為最高風險等級，需要在國家局審評注冊。其他為二類，在生產企業所在地省局進行審評注冊。如果為進口器械需要在國家局審評注冊。在美國，傳統超聲影像診斷設備為Ⅱ類，需要510（k）上市前通告；在歐盟為Ⅱa類，需要公告機構介入進行審核。所以傳統超聲影像診斷設備在美國和歐盟均為中等風險產品，但在中國則要區分具體應用，可能為中等風險，也可能是高風險。

2 醫療器械的安全（標準）符合性

醫療器械上市許可過程中最關注的是產品的安全性和有效性。醫療器械的安全性是根據國際國內制定的標準進行驗證。

2.1 符合標準要求及驗證測試

2.1.1 符合標準及其版本的差異

中國的醫療器械標準有GB強制性標準、GB/T推薦性標準、YY行業標準及YY/T行業推薦性標準，GB標準有直接轉換、或修改認可的ISO（國際標準化組織）/IEC（國際電工委員會）標準，也有我國自己制定的標準。美國FDA認可的醫療器械標準，有直接認可ISO/IEC的標準，也有AAMI（美國醫療儀器促進協會）/NEMA（美國電氣制造商協會）的標準，除直接轉換外，有時會有國家差異。

歐盟要求醫療器械必須符合“基本要求”（Essential Requirements），如果企業采用協調標準，則可以假定符合基本要求。歐盟的協調標準會定期在官方通告（Official Journal，OJ）中進行公布和更新，大部分為IEC或ISO標準直接轉化的EN標準。

在對IEC/ISO國際標準轉換時，歐盟和美國轉換更早更及時，中國轉換慢一些，因此各國標準的版本會有不同步現象。在新版IEC/ISO標準發布后，在未進入OJ或美國認可標準清單時，歐美鼓勵企業采納最新的IEC/ISO版本的標準；但中國必須按照現行有效的標準版本執行。

此外，歐美標準都集中于保護患者、操作者、維修人員和環境安全為目的，至于產品的性能或功能的指標要求標準未做嚴格限制，滿足預期用途進行驗證即可。就傳統超聲影像診斷設備而言，制造商對聲稱的性能或功能進行驗證，產品的性能指標與功能和質量由市場競爭機制決定。而中國把傳統超聲影像診斷設備產品的性能上升為國家標準，制造商需要把性能、功能列入產品技術要求，需要經藥品監督管理部門認可的實驗室進行測試，嚴格進行管控。

同樣以傳統超聲影像診斷設備為例，中國、美國和歐盟執行的醫用電氣安全和電磁兼容標準之間的關系，見表2。傳統超聲影像設備還需要符合強制性國家標準GB10152-2009[8]，該標準里涵蓋了產品的性能要求，如產品的穿透深度、分辨率、盲區等，以及環境（引用推薦性）標準，這些標準要求在市場準入時需要強制符合，而歐美在這方面則由市場競爭決定。另外，歐盟在新版標準強制實施前會給制造商一定的合理的過渡期。美國也分別在IEC發布該標準后隨后的兩年內列入美國認可的標準清單。

2.1.2 測試及測試實驗室要求

歐美的標準符合性測試是開放的，可由具備ILAC資質的第三方實驗室完成，具有相應資質的實驗室均可以進行測試，歐美的醫療器械上市審評部門接受其出具的相應報告。而中國目前只接受國家藥監局批準授權的系統內檢測所的檢測報告，對第三方實驗室報告均不予認可。

表2 中國、美國和歐盟的現行醫用電氣安全和電磁兼容標準

2.2 產品過程控制及相關驗證

中國、美國和歐盟對醫療器械的過程風險控制基本一致，都采用ISO14971（EN ISO 14971[17]、YY/T 0316[18]）標準進行產品生命周期的風險管理。在風險分析時將相關風險進行識別、評估、采取風險降低措施、驗證等，從而使產品的風險降低到可接受范圍。

3 醫療器械有效（臨床）符合性

醫療器械進行有效性確認即臨床確認，是醫療器械上市的關鍵一步。中國近兩年法規的更新，使得臨床評價要求接近于歐美，同時又具有中國特色。醫療器械要通過臨床評價可以有三種路徑：第一，列入藥監局發布的臨床試驗豁免目錄產品的，可豁免臨床試驗，提交評價資料；第二，產品不在臨床試驗豁免目錄內，但通過與已上市的同類型產品進行對比分析評價，無實質差別的，能夠證明該醫療器械安全、有效的，可不進行臨床試驗，提交評價資料；第三，通過臨床試驗進行臨床評價，對于尚無臨床經驗數據的新開發產品的制造商，如果其產品不在臨床試驗豁免目錄里，走第二條路徑，實施起來還是非常困難的。因為需要其產品和其他廠家的同類產品進行對比，要對比的信息非常詳細，未公開發表的信息需要得到對方的授權，這個很難做到。因為本身是同類產品，處于競爭關系，通常為了各自的知識產權保護，很難得到對方的授權。

歐美大多數產品均可以通過非臨床試驗的方式進行臨床評價，大多數醫療器械新產品并不是真正的“新”，也不是“第一次”投入市場，而是在市場上有等同的、類似的產品。這樣在臨床評價過程中，與對照組進行等同性說明，關注的是產品本身技術實現與可能風險點，通過實質性等同的評價，而不是機械地使用流程表判定與對比產品是否一致，并會結合產品風險點和臨床使用特點進行科學的對比，當制造商不掌握所對比器械的某些技術特性（如生產工藝）時，審查人員會通過FDA自己掌握的信息進行評價，告知制造商相關的評審要求。同時制造商可以提供內部的有效性確認、臨床文獻、臨床前研究及后市場不良事件匯報等方面說明產品的安全性和有效性。

以傳統超聲影像診斷設備為例，在歐美通過非臨床試驗進行臨床評價。在中國，傳統超聲影像診斷設備一部分產品在臨床豁免目錄里，也有一部分產品不在豁免目錄里，比如經食道或血管內應用就不在豁免目錄里。對于不在豁免目錄里的產品，生產廠家在準備臨床評估報告時，可以采用非臨床試驗的方式即同品種臨床評估。這時，對照產品如果是非本公司的產品，對照的內容如為非公開數據，則要得到對方授權還是比較困難的，這樣只能采取臨床試驗的方式進行臨床評價。

2018年10月，中共中央辦公廳和國務院辦公廳聯合印發了《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號）。該《意見》對醫療器械審批制度提出了很多新的改革舉措，如構建醫療器械上市許可持有人制度、提高醫療器械臨床試驗審批效率等。而且，管理部門已經發布了《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》，允許申請人采用境外臨床試驗數據作為臨床評價資料。另外，為了鼓勵創新醫療器械的發展，我國在2014年開始實施《創新醫療器械特別審批程序（試行）》。該《程序》允許創新醫療器械審批可以走“綠色通道”。這些新舉措如能落實，必將改善包括超聲影像設備在內的醫療器械上市審評現狀。

4 醫療器械的注冊周期和費用

傳統超聲影像診斷設備在中國可能是二類也可能是三類，無論哪個類別，在遞交產品資料前需要獲得注冊檢驗報告，由于國內審評過程中只接受藥監局認可實驗室的報告，實驗室排隊情況非常嚴重，在測試周期上往往就要花至少3～5個月以上的時間，有的檢測所因業務量大，測試時間會更長。但制造商沒有其他選擇，不像出口歐美那樣市場化從而可以有更多的選擇。測試結束后，及臨床資料等都準備好以后，資料遞交給藥監局（地方省局或國家局，因分類而異）進行審評審批。審評過程如發現有問題，還需要進行整改。對于企業來說，快速地把產品推向市場至關重要。在我國的法規中規定，60個工作日完成二類產品技術審評，90個工作日完成三類產品技術審評，但由于體系核查時間不計算在審評時限內，審評發補后重新排隊，可能的專家審評、聯合審評等使得產品上市周期遠超法規規定的60或90個工作日；同時也由于各省藥監局資源配置等原因，二類醫療器械的審評周期存在地區差異。國內企業的二類、三類產品如果是首次拿證，均要在注冊過程中進行體系考核，而對境外生產企業體系考核則是抽樣的，目前抽樣比較少很多情況不去現場考核。所以注冊準備期間型式試驗會花至少3～5個月的時間，之后注冊含體系考核還要一年左右時間。

傳統超聲影像診斷設備在美國為Ⅱ類，需要510（k）即上市前通告，該產品可由FDA審核，也可以由FDA授權的第三方進行審核。審核周期大約3個月（90個日歷日）[19]，從過去的具體實際操作經驗看，實際批準時間比法規規定的時間更快。完成510（k）后，進行產品列名，列名周期一周之內就可以完成。值得注意的是，體系需要按照GMP 21CFR820的要求運行[20]，FDA可能會來會派檢查員來工廠進行審核。而對于PMA產品，在注冊過程中，FDA肯定會派檢查員來工廠進行現場審核。而且，通過PMA上市的產品在美國是高風險產品，由于技術和風險的不確定性，審評會花比較多的時間，所以審評周期往往長達1年以上。

同一款傳統超聲影像診斷設備，從遞交到注冊完成，美國需要2～3個月左右完成，歐盟遞交審核通過到頒發CE證書2～4個月內可以完成，中國至少在10～12個月。總體來說，中國考慮注冊檢驗及體系考核時間影響，其上市時間往往要比歐美延遲一年左右的時間。

在注冊費用方面，各國均采取收費制，收費多少有差異，見表3。原國家食品藥品監督管理總局于2015年發布《藥品、醫療器械產品注冊收費標準》，明確了對小微企業提出的創新醫療器械產品首次注冊申請，免收其注冊費，體現了國家對創新醫療器械上市審批的支持態度。2017年3月15日，財政部和國家發改委聯合發布了《關于清理規范一批行政事業性收費有關政策的通知》（財稅〔2017〕20號），取消了包括醫療器械產品檢驗費在內的41項行政事業性收費。取消注冊檢驗費，是推動檢驗服務市場化的信號，從長遠看有利于我國醫療器械注冊費用平均水平的下降。

5 企業的工廠注冊及體系

醫療器械產品在中國銷售，對于國內生產企業，在產品取得注冊證之后，需要申請生產許可證，獲得生產許可證后方可生產銷售；同時企業要建立質量管理體系并滿足醫療器械生產監督管理辦法（原國家食品藥品監督管理總局令第7號）[22]、醫療器械生產質量管理規范[23]的要求，藥監局在產品注冊過程中會進行現場體系核查，產品批準上市后會對質量管理體系進行跟蹤審核。如果產品是面向美國市場，則工廠需要進行注冊，同時要滿足21CFR820質量體系要求（或通過MDSAP認證[24]），FDA可能會抽查進行工廠審核。產品銷往歐盟，工廠需要符合ISO13485[25]體系要求及MDD93/42/EEC，由公告機構對廠家進行年度審核。

6 建議

各國法規與標準在不斷更新，如歐盟的MDR、中國修訂的醫療器械監督管理條例等，企業應該注重法規變更、新法規及標準的收集、學習、研究分析并及時實施。另外，技術也在創新，如AI、3D打印等在醫療器械領域的應用，這類企業應盡早與監管部門協商，明確要求與管理辦法。醫療器械監管部門在與國際標準和法規接軌的過程中，也應注意以下幾個方面。

首先，把技術成熟、風險已明確可控制的產品降類管理。美國約7%的產品劃分為高風險的III類，而我國的高風險III類產品數量約為美國的三到四倍。這樣既利于監管部門著重監管真正的高風險產品，節省資源，也使得企業產品盡快走向市場服務患者。

其次，加快放開第三方檢測機構，加強報告的互認及鼓勵制造商采用新版的國際標準，不必一定按照國標現行版本，對采用高于國標的國際標準版本予以接受和認可。這樣節省實驗室資源，企業不需要就同一標準測試兩個不同的版本來分別滿足國內與國外的要求，從而減輕企業的經濟負擔也節省測試的時間。

再次，擴展臨床豁免目錄產品，或者適當放寬同品種對比要求，如對無特殊生產工藝、生產過程成熟的產品的同品種評估，對生產工藝過程的對比不做要求。

最后，監管部門及時制定與新技術新應用相匹配的器械上市監管要求，給予這類企業輔導與支持，共同制定行業規范。

7 總結

醫療器械產品的合規已經成為醫療器械生產企業的命脈，任何企業都不能輕視。本文以傳統超聲影像診斷設備為例，從五個大的方面對中國、美國和歐盟上市前要求予以全面翔實的對比分析。中國、美國和歐盟作為醫療器械的主要生產產地，也是醫療器械消費的主要市場，各國法規基本框架原則是一致的，但在很多細節及具體操作上還是有很多不同，企業不能以某一國家的法規經驗去操作另一國家的注冊上市準入，需謹慎研讀當地法規，理解透徹方可保障產品合法合規。牢記企業是合規的第一責任人，需要時刻謹記確保器械的安全有效與合規。

表3 傳統超聲影像診斷設備在中國、美國和歐盟的醫療器械首次上市周期和費用