門冬氨酸氨氯地平新晶型的制備

鄭昆武，劉 斌，章 婷，王校生

（浙江尖峰藥業有限公司，浙江 金華 321000）

0 序言

氨氯地平（Amlodipine），化學名為3-乙基-5-甲基-2-[（2-氨基乙氧基） 甲基]-4-（2-氯苯基）-1，4-二氫-6-甲基吡啶-3，5-二羧酸酯，作為一種長效的鈣離子通道拮抗劑，主要用于治療心絞痛、高血壓和充血性心臟病[1]，具有起效和緩，療效顯著，毒副作用小等特點。該類藥是由美國輝瑞公司在20世紀90年代開發的第3代二氫吡啶類鈣拮抗劑，于1990年首先以苯磺酸氨氯地平（Amlodipine besylate），商品名為絡活喜（Norvase）在英國上市，注冊專利于2007年到期[2-3]。

目前，按合成氨氯地平關鍵中間體二氫吡啶環的成環反應，可將氨氯地平的合成方法歸納為Hantzsch反應成環和Michael反應成環[4]。兩種氨氯地平的合成方法相比，Michael反應成環合成氨氯地平收率較高，操作簡單，更適合工業化生產[2]。

門冬氨酸氨氯地平作為氨氯地平類系列藥物，除了具有氨氯地平類藥物療效特點外，還具有服用方便，每日一次給藥，耐受性好等特點。門冬氨酸氨氯地平作為浙江尖峰藥業有限公司的獨家產品，市場銷售較好，治療效果較好。目前，公開報道的門冬氨酸氨氯地平合成工藝與晶型研究，主要有蔣曉萌等[4]以鄰苯二甲酰胺氨氯地平為原料，在水合肼作用下，經Gabriel反應制得氨氯地平，氨氯地平與門冬氨酸成鹽合成門冬氨酸氨氯地平，同時對門冬氨酸氨氯地平的穩定性進行了研究。鄭玉春等[5]以左旋氨氯地平與L-門冬氨酸成鹽，制得晶型純度高的L-門冬氨酸左旋氨氯地平。按公開報道合成的門冬氨酸氨氯地平或L-門冬氨酸左旋氨氯地平，其穩定性與溶解度均有進一步研究的空間。

本文在已報道文獻[4-5]的基礎上，進一步研究門冬氨酸氨氯地平的合成工藝，制得了一種新的門冬氨酸氨氯地平晶型，這種新晶型穩定性較好，降解產物雜質增長較慢，溶解度較好。

圖1 門冬氨酸氨氯地平合成路線

1 實驗部分

1.1 氨氯地平的制備

稱取320 g無水乙醇，40 g鄰苯二甲酰氨氯地平和13.5 g水合肼，攪拌，升溫至78℃～80℃，反應2 h。降溫，過濾，減壓濃縮至干。濃縮物中加入300 g二氯甲烷，攪拌溶解，再加入150 g×2飲用水，靜置，分液。有機相減壓濃縮至干，得到24 g氨氯地平，純度98.9%。

1.2 門冬氨酸氨氯地平的制備

向24 g氨氯地平中加入250 g 95%乙醇，9.6 g門冬氨酸，室溫反應3 h，升溫，溶解，過濾，得到透明濾液，攪拌（35 r/min），保溫結晶200～220 min后析出晶體，冰鹽浴降溫，并在0℃～5℃保溫 2 h，過濾，50℃烘干13 h，得到 22 g門冬氨酸氨氯地平新晶型，收率40.22%，HPLC測定純度為99.98%。mp：190℃～193℃。1H NMR（500 MHz， D2O） δ 7.35 （dd， J=7.8， 1.4 Hz，1H）， 7.15～7.04 （m， 2H）， 6.97～ 6.89 （m， 1H），5.23 （s， 1H），4.64～4.49 （m，2H），3.94～3.84（m， 2H）， 3.82 （dd， 1H）， 3.69 （t， J=5.6， 4.7 Hz， 2H）， 3.38 （s，3H）， 3.19～3.12 （m， 2H），2.74 （dd， J=17.5， 3.8 Hz， 1H）， 2.60 （dd， J=17.5，8.7 Hz，1H），2.19 （s，3H）， 0.96 （t，J=7.1 Hz， 3H）.IR （cm-1）：υNH=3375；υCH，Ar-H=3060～2948； υC=O=1695； υC=C=1638； υAr-C=1600， 1490。 以2θ角度（°）表示的XRD粉末衍射在以下位置有峰：4.5±0.2°、9.0±0.2°、10.9±0.2°、11.6±0.2°、12.3±0.2°、12.6±0.2°、12.9±0.2°、13.6±0.2°、13.9±0.2°、15.2±0.2°、15.5±0.2°、15.9±0.2°、17.3±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°、21.1±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°、22.6±0.2°、23.7±0.2°、25.3±0.2°、25.6±0.2°、25.9±0.2°、26.0±0.2°、26.7±0.2°、26.9±0.2°、27.2±0.2°、29.7±0.2°、30.8±0.2°、31.1±0.2°、31.6±0.2°、32.1±0.2°。

2 結論

本法制備門冬氨酸氨氯地平新晶型的關鍵點在自然降溫速率與機械強度控制上，按照本法制備的門冬氨酸氨氯地平新晶型相較文獻[4-5]報道的門冬氨酸氨氯地平或L-門冬氨酸氨氯地平顆粒較粗，流動性更好，溶解度更好，穩定性更好，并且在工業生產過程中能得到純度更高的門冬氨酸氨氯地平。