Ghrelin、Nesfatin-1與兒童矮小癥的相關性研究

解 欣 蘇 延 王 玉 柏金秀

1 河北大學醫學部臨床醫學系，河北省保定市 071000 ； 2 河北大學附屬醫院兒科

在我國，大約有3 900萬的矮小人口，在患病的兒童中，多數存在個性、自信心、自尊心、認知發育、 社交能力等各方面的問題，對患兒的未來造成較大的影響。導致矮身材的原因較多，以特發性矮身材(Idiopathic short stature，ISS)多見，本項目觀察ISS患兒體內的生長激素釋放肽(Ghrelin)、攝食抑制因子(Nesfatin-1)水平、IGF-1水平,分析其在應用重組人生長激素(rhGH)治療前后的水平變化及相關性，觀察rhGH對特發性矮小兒童血清Ghrelin、Nesfatin-1的影響，以期發現其在矮小患兒中的臨床意義，為后期臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年4月—2019年4月于我院兒科就診的36例特發性矮小癥患兒作為ISS組，其中男21例，女15例，年齡(4.50±1.03)歲。對所有入選患兒檢查血常規、肝腎功能、血糖、甲狀腺激素、垂體MRI，做生長激素激發試驗，除外甲狀腺疾病、垂體疾病、內分泌疾病等器質性疾病，且均處于青春前期。詢問個人史、出生史及家族史，排除情志、飲食生活習慣不良者，小于胎齡兒，遺傳代謝病，基因異常如特納綜合征、pradewilli綜合征等；排除骨發育異常；排除曾經接受生長激素治療者。選擇20例同期于我院兒童保健科查體的正常身高兒童作為對照組。2組年齡、性別比較差異無統計學意義(P>0.05)。

由專人測身高、體重、頭圍、胸圍。 計算體質量指數(BMI)。分別計算身高、體重和BMI的SDS值：SDS=(實測值-人群的均值)/標準差。

1.2 方法 2組患兒于清晨空腹采血，檢測Ghrelin、Nesfatin-1水平、IGF-1水平；36例ISS患兒接受生長激素治療，給予長春金賽藥業公司生產的賽增水針劑重組人生長激素注射液，0.15～0.2U/(kg·d)，每晚睡前半小時皮下注射。分別于治療后3個月、6個月復查，測量身高、體重，清晨空腹采血，復查上述指標。

標本的采集及處理：取清晨空腹血2ml，1ml置于含 EDTA試管中，余1ml置于普通試管中，低溫離心(3 000r/min)10min 后取上清液，置于-80℃冰箱中分別待測Ghrelin、Nesfatin-1、IGF-1水平。采用 ELISA方法測定，試劑盒由美國phoenix公司提供。

2 結果

2.1 ISS組患兒身高、生長速度、血清IGF-1、Ghrelin、Nesfatin-1比較 ISS患兒身高、生長速度、血清IGF-1表達水平顯著低于對照組，血清 Ghrelin 表達水平顯著高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)；體重稍低于對照組，差異無統計學意義(P>0.05)；BMI稍高于對照組，差異無統計學意義(P>0.05)；血清Nesfatin-1表達水平稍升高，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組年齡、性別、身高、體重、BMI等一般資料比較

2.2 ISS組患兒IGF-1、Ghrelin、Nesfatin-1與生長指標的相關性 ISS患兒血清IGF-1與生長速度呈正相關性(r=0.61,P<0.001)；血清Ghrelin水平與生長速度呈負相關性(r=-0.405，P=0.014)，與體重水平呈負相關性(r=-0.498，P=0.002)；血清Nesfatin-1與BMI指數呈負相關性(r=-0.393,P=0.018)。見表2。

表2 血清IGF-1、Ghrelin、Nesfatin-1水平與體重、生長速度、BMI的相關性

2.3 治療過程中各項指標的變化 與治療前相比，ISS患兒治療后3、6個月身高、生長速度顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)；BMI稍降低，差異無統計學意義(P>0.05)；血清IGF-1水平升高，差異有統計學意義(P<0.05)；血清Ghrelin水平降低，差異有統計學意義(P<0.05)；血清Nesfatin-1水平稍下降，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 ISS患兒治療前后各指標變化

注：與治療前比較，aP<0.05；與治療后3個月比較，bP<0.05。

3 討論

特發性矮小癥主要指身高比同種族、同性別、同年齡的人群低2個標準差以下，或者處于第3百分位數以下，并排除先天性、遺傳性、代謝性、器質性、染色體疾病、心理障礙、營養障礙等所引發的生長障礙，是致使兒童期身材矮小最常見的原因，大約占75%。引起矮小癥的原因很多，包括遺傳因素、環境因素、營養、生活習慣、內分泌疾病等，多種因素交互作用。特發性矮小可能是一種多基因疾病，有研究發現矮小相關基因的突變、基因的核苷酸多態性和自身免疫機制等都與ISS的發病密切相關[1]。近年來，血清Ghrelin、Nesfatin-1對兒童生長發育的影響逐漸引起人們的關注。

Ghrelin最初作為生長激素促分泌素受體的內源性配體而被發現，其不僅僅能夠調控GH的分泌，還可以進行能量調節，其受體廣泛分布于外周器官[2]，是發現的第一個能夠作用于全身各系統的促攝食肽，還能夠增強食物攝入，并增加體質量[3]。此外，在正能量平衡狀態下，體循環中的水平下降，而空腹狀態或者伴有神經厭食癥的惡病質患者血漿中的水平增高[4]。

目前臨床上對于ISS的治療主要以運動療法、營養支持、藥物治療等，而最有效的方式則為生長激素治療。重組人生長激素主要作用包括促進蛋白質合成、促進骨骼和肌肉的生成、調節內分泌系統等，在國內外臨床上已廣泛開展應用。

GHRH-GH-IGF-1軸是人體生長發育中最主要的分泌軸，ISS兒童GH分泌水平是正常的，但由于IGF分泌不足、外周組織對IGF-1抵抗等因素該內分泌軸發生功能失調，導致兒童矮小[5]。Ghrelin對人體GH-IGF促生長軸具有重要的調節作用[6]。有研究分析了Ghrelin對腦下垂體血清生長激素濃度和生長激素mRNA水平的影響，結果顯示Ghrelin可以增加血清生長激素濃度，Ghrelin劑量越大，血清生長激素濃度越高，反之血清生長激素濃度則減少。但Ghrelin對血清生長激素濃度的影響隨時間而減少，Ghrelin對生長激素mRNA水平無影響，也就是說Ghrelin可以促進生長激素釋放，但不能促進生長激素合成[7]。Ghrelin不僅能夠促進GH分泌，調控骨發育，還能夠促進攝食，調節體內能量平衡，人體Ghrelin水平與兒童的生長和生長軸有一定相關性[8]。

本研究結果顯示，治療前ISS組患兒的血清Ghrelin水平高于正常同齡兒童，與身高和IGF-1呈負相關，而隨著生長激素治療后逐漸下降，提示Ghrelin的表達受身高增長的負反饋調節，說明Ghrelin在調控兒童生長發育中起著重要作用， 可作為判斷兒童生長激素的重要指標,臨床中也可將其作為臨床治療的標志以及時調整治療方案，以獲得令人滿意的療效。

Nesfatin-1是由核組蛋白2的氨基端水解產生的，由82個氨基酸組成的多肽，廣泛分布在腦干、下丘腦、脂肪和胃黏膜分泌細胞內，Nesfatin-1基因表達可能受營養狀態的調控，能夠調節攝食，減少機體脂肪含量，增加能量消耗[9]。且對血糖及胰島素代謝均有調節作用[10-11]。

一項針對小于胎齡兒血Nesfatin-1水平及其與生長發育的關系研究中，發現Nesfatin-1參與調控SGA兒攝食及能量代謝。Nesfatin-1與SGA兒胰島素敏感性有一定關系[12]。

本研究結果顯示，各時間點ISS組患兒的血清Nesfatin-1水平與對照組無顯著差異，但與BMI指數呈負相關，這提示在ISS患兒生長障礙的病因中，營養熱量的攝入不是主要原因。在身高干預過程中，需要注意優化ISS患兒的飲食結構，避免BMI指數增加，以保護骨齡，盡量保存生長空間。