結晶精制在原料藥生產中的應用

陸曉菡　劉賀欽

摘 要：結晶精制是原料藥生產的關鍵步驟，本文從結晶精制的重要性、工藝步驟、設備要求三個方面闡述了結晶精制工藝，為原料藥的精制工作提供參考。

關鍵詞：結晶精制;工藝步驟;設備

在化學和制藥工業中，結晶是一個重要的產品純化方法，具有低污染、低耗能、高效率、操作簡便、可控性強等特點。結晶是一種晶體態物質從均相溶液析出的現象，可以分為反應結晶、冷卻結晶、鹽析結晶、蒸發結晶等類別，在原料藥精制工序中常用的是冷卻結晶過程[1]。本文結合結晶與實際生產的具體要求從以下三個方面進行了簡要概述。

1 結晶精制的重要性

結晶是藥品生成過程中的一個重要環節，對藥品質量的重要性是不言而喻的。高質量的產品有助于提高藥品的市場競爭力，為制藥企業贏得廣闊的市場發展空間。藥品的高質量標準對原料藥在有關物質、晶型、溶解性、粒度、穩定性、澄清度、熾灼殘渣、引濕性等方面提出更高的要求，這些高質量標準為藥品在治療過程中提供了更加可靠的安全保障，使得藥品為患者提供高效的治療。因此，結晶精制工藝則成為原料藥生產過程的關鍵步驟。

結晶（Cystallization）的定義是從液相或氣相生成具有一定形狀、分子（或原子、離子）按照特定順序排列的晶體的現象。醫藥工業生產中結晶操作的主要對象是液體料液。根據相關數據顯示，95%的抗生素產品是通過結晶工藝生產出來的。

一般來說，醫藥原料藥通過結晶工序可以有效去除有機、無機等有毒有害物質，得到高純度且具有一定粒度分布的晶體。所以，結晶是在制藥工業中原料藥常用的精制工藝，據統計 85% 以上的產品為晶體產品。

2 結晶精制的工藝步驟

從反應料液中分離出來的固體有機物往往是不純的，其中夾雜一些反應副產物、未反應完全的原料和催化劑等物料。通常純化這些粗產品的有效方法是用合適的溶劑進行結晶精制。在符合GMP要求精制車間，原料藥粗品通過溶解、脫色、過濾、結晶（加晶種或直接結晶）、洗滌、干燥篩分、內包操作等工序[2]。通常，脫色的目的是為了除去有色色素;過濾操作可除去溶液中不溶性雜質;結晶可除去可溶性雜質;而干燥是為了去除結晶溶劑等易揮發性雜質;干燥完成后，將所得固體整粒包裝得到符合市售要求的原料藥產品。

結晶工藝優化[3]的方法有：①結晶溶劑的選擇：關鍵要點是使有效成分形成完整晶體。如一種溶劑不行，可以考慮采用混合溶劑的方法;②結晶體系介穩區測定;③晶種的制備，加入晶種，誘導有效成分向著理想晶體成長。④結晶過程過飽和度的控制。

3 結晶精制的設備要求

精制工藝包含操作步驟繁多，應結合生產設備，合理布局，有效避免料液污染與浪費，合理提高產品收率。

結晶設備的選擇要考慮設備的材質、新型設備類型及結構等方面[4]。一般使用較多的設備材質是不銹鋼和搪玻璃。設備制造商在加速自主研發與對進口設備的借鑒和吸收的基礎上，提高了設備制造水平，為制藥設備提供了更多的選擇方案。制藥企業要根據液體的性質、結晶條件、結晶粒度及晶型、晶體生長速度等條件，選擇合適的設備結構，以保證結晶效率。

由于精制車間涉及到溶解、脫色、過濾與產品結晶、過濾、洗滌、干燥、粉碎等操作環節，因此，將精制車間分為前處理區（一般生產區）和精制區（D級及以上潔凈區，視生產產品而定）兩個部分。需要在前處理區域進行的工序包括溶解、脫色、過濾環節，精制區域則用于結晶、過濾、干燥及粉碎工序。

精制車間可以將潔凈區設計在丙類廠房的防爆區域。按照新版GMP與《醫藥工業潔凈廠房設計規范》[5]的有關要求，根據工藝流程，需要在前處理區安裝的設備有溶解脫色罐、脫碳過濾器、計量罐。在精制區放置的設備包括結晶罐、離心機、雙錐干燥器、粉碎機、包裝機。由于所用有機物均屬于易燃易爆危險化學品，所用設備均應為防爆設備。

4 結語

結晶過程是一個有著表面反應、質量傳遞、熱量傳遞的復雜過程，通過結晶技術得到符合晶型、粒度、純度等方面要求的理想目標產品。在制藥工業中，結晶工藝在滿足GMP要求條件下，既要經典理念又要開拓思路、靈活創新，結合車間實際布局，在符合工作需求的結晶設備上，生產出高質量的產品，為醫藥產業的發展提供有力支撐。

參考文獻：

[1]鮑穎，王靜康.溶析結晶研究進展[J].化學工業與工程[J].2004，21（6）：438-443.

[2]喬文慶，白軍，秘彥坤，安志強.改變結晶工藝提高阿莫西林質量的研究[J].河北化工，2010，33（08）：27-28+31.

[3]趙茜.抗生素結晶工藝優化方法[J].國外醫藥（抗生素分冊），2001（05）：207-210.

[4]朱愛民.化學原料藥生產中的結晶問題[J].中國藥業，2008，17（8）：16-17.