胰島素藥物載體的研究概況

張雪 王培云 郭垚 柴貝貝 張玩濤

摘 ?要：糖尿病病發(fā)率逐日增加，關(guān)于胰島素對于糖尿病的治療受到廣泛關(guān)注。胰島素通過殼聚糖、硬脂酸等載體釋放體內(nèi)，降低血糖。本文對于載胰島素藥物體系備置、作用機制及其進入體內(nèi)后釋放藥性、靶向機理等方面進行綜述。

關(guān)鍵詞：胰島素;殼聚糖;硬脂酸;二氧化硅

糖尿病是一種常見病、多發(fā)病，其可引起多種并發(fā)癥心臟病、冠心病、腦血管病、視網(wǎng)膜血管病，腎動脈硬化、肢體動脈硬化等。胰島素（INS）作為治療糖尿病的重要藥物之一，可通過皮下注射、靜脈注射、口服等方式控制血糖。糖尿病患者需要長期頻繁的給藥，這會導(dǎo)致患者注射部位的組織病變，低血糖癥狀，減少了患者的順應(yīng)性，因此開發(fā)胰島素新型的給藥系統(tǒng)極為重要，也是為了解決終生治療給患者帶來不便和注射疼痛之苦以及防止口服胰島素進入人體后在胃腸里失活或分子部分分解發(fā)生聚合，而難以被吸收。通過載體運輸增加胃腸的吸收、防止分子被破壞及提高降低血糖的效率。本文對于載胰島素藥物體系研究進行綜合性的概述。

1殼聚糖納米粒

殼聚糖（CTS）具有生物可降解性、生物相容性、低毒性、良好的粘附性和成膜能力。能調(diào)節(jié)體內(nèi)的pH值到弱堿性，提高胰島素的利用率，有利于防治糖尿病。此外，它還具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，使胰島素分泌正常，抑制血糖升高，降低血脂。殼聚糖納米粒的制備[1]方法有很多種包括：共價交聯(lián)法、離子凝膠法、大分子復(fù)合法、去溶劑化法、乳滴聚結(jié)法等。其中離子凝膠法是制備殼聚糖納米微球的一種簡單、迅速的方法，該方法反應(yīng)條件溫和，無需使用有機溶劑，能得到堅固、穩(wěn)定生好、粒徑均勻的殼聚糖納米微球。

山陽縣恒桓生物科技有限公司[2]利用載體N 氨基酸殼聚糖和藥物胰島素組成，治療糖尿病，并具有良好降血糖效果。吳珊珊[3]等研究胰島素-羧甲基殼聚糖-聚乙二醇（CMCS-mPEG）納米粒，得到其基本無毒性，具有良好的生物相容性和降血糖作用。

2 PLGA納米粒

PLGA[4]（聚乳酸-羥基乙酸共聚物）由兩種單體——乳酸和羥基乙酸隨機聚合而成，是一種可降解的功能高分子有機化合物，具有良好的生物相容性、無毒、良好的成囊和成膜的性能，易于制備的高分子材料。PLGA納米粒的制備方法包括了：乳化溶劑揮發(fā)法、復(fù)乳化溶劑揮發(fā)法、噴霧干燥法、復(fù)乳化溶劑擴散法、相分離法等。其中復(fù)乳化溶劑揮發(fā)法是PLGA納米粒最常用的制備方法，可提高蛋白質(zhì)、多肽類的穩(wěn)定性。對PLGA進行修飾，改善其對藥物的穩(wěn)定性、藥物的釋放度、骨架的降解及藥物的靶向性。

邱越佳等[5]通過超聲復(fù)乳法結(jié)合溶劑揮發(fā)法制備具有理想粒度分布、較高藥物包封率和穩(wěn)定制備工藝的載胰島素PLGA納米粒，小白鼠口服載胰島素PLGA納米粒，12h內(nèi)血糖下降且平緩、藥效持久。趙鶯歌等[6]將胰島素負載到PLGA聚合物納米粒中為了口服后，作用時間延長，減少給藥次數(shù)，提高耐藥性，并且解決了注釋給病帶來的痛苦和胰島素口服后在胃腸道中生物利用度低的問題。

3海藻酸鹽

海藻酸鹽又稱海藻酸膠、褐藻酸鹽或藻酸鹽，是海藻酸的鹽類。可通過多價陽離子的橋聯(lián)作用，發(fā)生快速交聯(lián)形成具有“蛋箱”結(jié)構(gòu)的凝膠，因此常被作為藥物、蛋白質(zhì)、細胞等的載體。海藻酸鹽凝膠具有優(yōu)異的生物相容性和吸水保濕性、無毒性等功能。海藻酸鹽納米粒制備包括：共價交聯(lián)法、離子交聯(lián)法、水熱合成法、微孔膜乳化法、離子固化法等。其中水熱合成法產(chǎn)生的納米粒具有純度高、分散性好、晶型好、成本低等優(yōu)點。

黃可可等[7]建立載胰島素海藻酸鹽微球的解聚方法，增加胰島素的相對活性。采用pH5.6、0.153mol/L的檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖液解聚載藥海藻酸鹽微球，微球與緩沖液以體積比1：5混合5min后微球中胰島素相對活性為90.38%。

4納米二氧化硅

二氧化硅即白炭黑，又名水合二氧化硅，分子式為SiO2·nH2O，具有多孔性、高分散、質(zhì)輕、、不燃燒、電絕緣性、化學(xué)穩(wěn)定性好、耐高溫、表面易修飾性、良好生物相容性、有序介孔結(jié)構(gòu)、比表面積大好等優(yōu)異性能。二氧化硅納米粒制備[8]包括：水熱合成法、室溫合成法、溶劑揮發(fā)法、微波合成法、相轉(zhuǎn)變法及氟化鈉誘導(dǎo)兩部合成法，最常用的是水熱合成法。

鄭亞珍[9]在介孔納米粒二氧化硅葡萄糖響應(yīng)型胰島素遞送系統(tǒng)的研究中相對于傳統(tǒng)療法減少了潛在的毒性，提高患者的依從性。且載藥體系生物利用度高，有明顯的緩解效果，延長制劑在體內(nèi)的滯留時間。崔媛等[10]研究表明多孔納米粒二氧化硅球?qū)σ葝u素的擔(dān)載能力增加，釋放速率降低，在藥物控制釋放領(lǐng)域有一定的應(yīng)用前景。

5結(jié)語

蛋白質(zhì)、多肽類藥物由于分子大、穩(wěn)定性較差，直接口服胰島素容易在胃腸中被消化酶破壞失活或發(fā)生聚合反應(yīng)，非注射給藥生物利用度底，口服胰島素制劑被認為是理想的給藥劑型。殼聚糖、PLGA、海藻酸鹽、二氧化硅等多種藥物載體體系包覆胰島素制劑口服作用機體進行降糖作用已取得一定的進展。但是由于載體本身的性質(zhì)不同，包覆胰島素后仍不能得到較高的相對生物利用度，載胰島素載體體系有進一步的完善空間，但同時為糖尿病治療藥物緩控釋制劑的研究開發(fā)提供設(shè)計思路和理論支持。

參考文獻

[1] ?山陽縣恒桓生物科技有限公司.一種降血糖胰島素納米粒的制備方法：CN201810465584.8[P].2019-01-29.

[2] ?趙鶯歌.胰島素/PLGA緩釋納米粒的研究[D].2015.

[3] ?鄭亞珍.介孔納米二氧化硅葡萄糖響應(yīng)型胰島素遞送系統(tǒng)的研究[D].鄭州大學(xué)，2018.

基金項目：本文為 2019 年大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃省級立項項目研究成果，項目名稱《載胰島素介孔二氧化硅納米顆粒的制備及可控釋放》，編號 S201913123042。

本文為2019年陜西國際商貿(mào)學(xué)院校級科研課題立項項目研究成果，項目名稱《載胰島素介孔二氧化硅納米顆粒的制備及可控釋放》，編號 SMXY201919。

作者簡介：張雪（1999-），女，重慶市，藥學(xué)，2017 級。

張玩濤（1989-），女，陜西咸陽，講師，碩士，研究方向：藥物載體緩控釋放。