化學合成原料藥的雜質譜研究

李媛媛

摘 要：雜質譜分析是化學藥品研發的重要內容，它對于優化藥品研究工藝及原料配比等具有重要實踐意義。在此之上，本文簡要分析了化學合成原料藥的雜質分類及要求，并分別從采用產物降解試驗、分析雜質引入情況、科學了解工藝雜質、確定物質雜質限度等方面論述了化學合成原料藥的雜志譜分析要點。

關鍵詞：化學合成原料藥;雜質譜分析技術;工藝雜質

雜質對于藥品的純度會造成一定的影響，而在化學合成原料藥中雜質是指化學結構與原料藥存在差異的成分。通常情況下，藥品在臨床試驗中常會發生一些不良反應，這與其自身藥理活性以及雜質都有很大的關聯。所以雜質譜分析技術在藥品研發中具有較強的應用優勢，進而體現化學合成原料藥的實用價值。

1 化學合成原料藥的雜質分類及要求

根據相關法律規定，藥品研發企業需遵循一定的化學合成原料藥雜質分析要求才可進一步實施大量生產。具體包括：①藥品研發企業需要根據藥用產品的成分結構等陳列出其中所含有的所有雜質，并對雜質來源給出詳細的分析報告，以便用藥群體合理借助藥品達到治愈目的;②藥品研發企業需要對已知雜質進行細致分析，并將與化學結構有關的資料進行歸納上報，進而為藥品雜質分析提供重要的數據資料;③在分析雜質時需要包含雜質的具體名稱、化學結果、雜質來源以及適當的控制限度、質量標準范圍的界定結果等，這樣才能保證化學合成原料藥雜質分析更加準確。

在化學合成原料藥中雜質主要包含以下類型：①工藝雜質，它主要是指起始原料、藥用試劑、中間體、催化劑等;②有機雜質，它是藥品研發階段中實際出現的雜質或者潛在雜質等，它往往來源于工藝雜質或是降解環節中的降解產物;③原料雜質，它是經由原料中所出現的雜質，是根據合成工藝的雜質分析結果對后續化學反應中產生的潛在雜質。

2 化學合成原料的雜質譜分析要點

2.1 采用產物降解試驗

產物降解試驗是化學合成原料雜質譜分析工作中的重要組成部分。具體操作如下：

研究方法：主要針對化學合成原料藥的穩定性及結構特征等進行試驗。

實驗目的：首先，重點通過產物降解試驗全面了解藥品對于酸堿性及冷熱度、光照程度的敏感性，進而借助適當的降解方式掌握降解產物的實際情況;其次，通過驗證試驗的方法確定研究方案是否具有較強的可行性，并為雜質的專項檢測提供相應的分析方法;再者，藥品的研發是一項漫長且復雜的工程，需要進行長久性試驗并為其創造良好的試驗條件，以便試驗的結果為藥品的實際研發帶來重要參考價值;最后，需要在試驗中選擇適合的藥品包裝材料，以此保證藥品保存方面不會影響藥效。

降解實驗內容，穩定性試驗：可先行選取適合的試驗容器如厚度不超過3mm的開口容器，并將待測藥品放置其中，若藥品揮發性較強可蓋上透明蓋子。按照降解試驗的最終研究目的實施恰當的降解，將其指標控制在10%左右，若待測藥品的穩定性較強則無需嚴苛的試驗條件。而在酸堿度試驗中：需注重原料藥穩定性的改變，按照每隔五天的間隔觀察藥品變化趨勢。

2.2 分析雜質引入情況

化學合成原料藥中的無機雜質實際上主要是指催化劑等，它往往是由藥品生產期間所接觸的容器或是所使用的試劑等方面產生，在質量控制時主要是借助藥典法進行檢測。而原料藥中的殘留溶劑具體引入途徑包括合成原料、反應副產物、其他合成原料、其他物質如樹脂提取中殘留苯等。當工作人員進行殘留溶劑分析列表時需要包括名稱、來源、種類、控制限度等。通常會采用氣相色譜法對其進行相關檢測或定量。另外，藥品雜質還有手性雜質，但它在化學合成原料藥的雜質分析中出現的概率較低，一般常見于手性藥物，鑒于它較為特殊且復雜，故而一直都是雜質譜分析中的難點部分[1]。

2.3 科學了解工藝雜質

化學合成原料藥雜質譜分析工作中一般需借助工藝手段進行雜質研究，若所研發的藥品在市場上具有雜質對照表，可據此作為參考進行雜質分析。但在實際工作中，由于研發的藥品皆為市場上尚未推廣的藥品，導致可參考資料少之又少，故而需要研發單位自行配制雜質對照樣品，從而得出相關的藥品雜質譜分析結果。在雜質譜分析中根據相關研究表明：在實際操作中存在兩種較為顯著的問題，其一分析過程較為簡單;其二分析過程較為復雜，這兩種問題都需加以改進，進而為雜質的檢測提供重要的指導方向。

2.4 確定物質雜質限度

原料藥的雜質分析需進一步確定物質雜質限度。當藥品最大日劑量≤2g時，它的報告限度若為0.05%，它的鑒定限度應為0.1%或是1.0mg。而當藥品最大日劑量>2g時，報告限度顯示0.03%，鑒定限度則為0.05%。在確定物質雜質限度時需要秉承安全至上的原則對藥品中有毒藥理活性雜質進行限定，保證雜質限度出于安全范圍內。另外，在保證藥品雜質限度一定時還應注重藥品生產規模的變化是否處于可控范圍內。同時還應綜合考慮藥品穩定性及生產狀況，以便保證藥品安全。

3 結論

綜上所述，雜質譜分析是化學合成原料藥研究工作中的重點內容，它也是衡量藥品質量的重要標準。所以，相關人員應高度重視雜質譜分析技術的應用效果，秉承“質量源于設計”的理念，保證雜質研究對藥品成分控制起到一定的參考作用，從而確保雜質譜研究工作形成較為明確的工作思路，拓寬藥品研發渠道。

參考文獻：

[1]王宏亮，王歡.化學合成原料藥起始物料的最新要求[J].中國新藥雜志，2019，28（16）：1987-1990.