CCS對PTP模型的改進及其對冠心病診斷策略優(yōu)化的分析*

孫 磊,高 波，張 穎,周 伽△

(1.天津市天津醫(yī)院心血管內(nèi)科，天津 300000；2.天津市胸科醫(yī)院心血管內(nèi)科，天津 300000)

目前，多數(shù)指南均把驗前概率(pretest probability，PTP)的計算作為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)診斷策略制訂的首要步驟[1-2]。但有多項研究證實當前指南推薦的PTP模型的準確性不高[3-4]，本課題組的前期研究也指出現(xiàn)行的PTP模型會嚴重高估冠心病的實際患病率[5]。為解決這一問題，冠狀動脈CT血管造影(coronary computed tomographic angiography，CTTA)對臨床療效的評價(coronary CT angiography evaluation for clinical outcomes:an international multicenter registry，CONFIRM)研究團隊利用傳統(tǒng)危險因素建立了CONFIRM評分(CONFIRM score，CS)[6]；而GENDERS等[7]開創(chuàng)性地將冠狀動脈鈣化積分(coronary calcium score，CCS)引入PTP體系，建立了Genders擴展模型(Genders extended model，GEM)。但CS和GEM的預測準確性并未在外部人群中得到充分驗證，它們對后續(xù)診斷策略制訂的影響也未進行過系統(tǒng)評估。因此，本研究的目的是對CS和GEM進行系統(tǒng)的驗證和比較，探索將CCS引入PTP模型能否改進模型并優(yōu)化冠心病的診斷策略，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2018年1月在天津醫(yī)院行CCTA的4 589例患者。所有患者在行CCTA前均已簽署知情同意書。排除標準：(1)不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死；(2)既往冠心病病史或冠狀動脈血運重建史；(3)腎功能不全；(4)心力衰竭、嚴重的非竇性心律(如房顫和頻發(fā)性房性、室性早搏及起搏心律等)；(5)CCTA圖像存在嚴重偽影無法評估和資料不全。

1.2方法

1.2.1資料收集 收集的主要一般資料包括患者的年齡、性別、癥狀分類、吸煙史、高血壓、糖尿病、高血脂和冠心病家族史(一級親屬中有心源性死亡或心肌梗死病史)等。

1.2.2癥狀分類 根據(jù)以下3個特征對癥狀進行分類：(1)具有特定位置和性質(zhì)的胸部不適；(2)由體力活動或情緒激動誘發(fā)；(3)經(jīng)休息或使用硝酸酯類藥物可于數(shù)分鐘至十幾分鐘內(nèi)緩解。如果3個特征均符合定義則為典型心絞痛，符合2個為非典型心絞痛，符合1個或均不符合則定義為非心絞痛胸痛[1-2]。

1.2.3PTP計算 利用CS[6]和GEM[7]模型建立的原始文獻中提供的公式，分別計算每例患者的PTP。其中，CS納入的變量有年齡、性別、癥狀分類、吸煙史、高血壓、糖尿病、高血脂和冠心病家族史，GEM納入的變量有年齡、性別、癥狀分類、吸煙史、高血壓、糖尿病、高血脂和CCS。

1.2.4CCTA檢查 所有患者均接受西門子第2代雙源CT(Somatom Definition Flash,Siemens Medical Solutions,德國Forchheim公司)掃描。CCS是在注射造影劑之前通過胸部CT平掃獲得。以120 kV管電壓和150 mA管電流，采用3 mm層厚，在1個呼吸運動中完成從主動脈根部到心尖部向下的連續(xù)掃描。利用西門子后處理工作站軟件CaScoring半自動測量CCS，將CCS分為4個水平：0～<1，1～<100，100～<400，≥400[8]。所有患者在CCTA掃描前3 min內(nèi)舌下含服硝酸甘油，并根據(jù)需要進行心率控制。應用test bolus技術(shù)計算延遲觸發(fā)掃描時間，采用高壓注射器以5.0 mL/s的流速在肘前靜脈注射造影劑，在主動脈根部層面選擇感興趣區(qū)監(jiān)測CT 值，達峰時間加上4 s作為延遲觸發(fā)掃描時間。以5.0 mL/s的速率注入50～60 mL對比劑和50 mL生理鹽水。掃描參數(shù)如下：準直器64.0 mm×0.6 mm，層厚0.6 mm，機架旋轉(zhuǎn)時間0.28 s，管電壓100 kV(BMI<30 kg/m2) 或120 kV(BMI>30 kg/m2)，螺距3.4。將患者的冠狀動脈根據(jù)最新標準進行分段[9]，并利用西門子MMWP工作站的曲面重組、最大密度投影和容積再現(xiàn)等技術(shù)綜合分析每一段冠狀動脈的狹窄程度。直徑超過2 mm 的節(jié)段按照以下標準進行狹窄程度分級：無狹窄，1%～50%狹窄，>50%狹窄。冠心病患者定義為至少有1個節(jié)段血管直徑狹窄超過50%。對于進行了冠狀動脈造影的患者，以冠狀動脈造影為金標準，通過四格表計算靈敏度、特異度、陽性預測值及陰性預測值等指標來評價CCTA診斷冠心病的準確性。

1.2.5個體多變量預測模型的透明報告(transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis，TRIPOD) 根據(jù)TRIPOD聲明[10]，主要從分辨能力、分類能力和校準能力3方面來驗證和比較PTP模型的預測能力。分辨能力是指模型根據(jù)PTP的值將冠心病患者與非冠心病患者區(qū)分開的能力，通過受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線及曲線下面積(area under curve,AUC)來體現(xiàn)[11]。分類能力反映了模型將冠心病患者分入更高PTP組和把非冠心病患者分入更低PTP組的能力，通過凈重分類改善(net reclassification improvement,NRI)[11]來比較PTP模型的分類能力。利用指南推薦的15%和85% PTP節(jié)點將患者分入低、中和高3組[1]，并構(gòu)建重分類分析表。

1.2.6臨床隨訪 所有患者在完成CCTA后通過電話或門診會談完成隨訪。臨床隨訪的終點為主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死(nonfatal myocardial infarction，NMI)和因心絞痛再入院。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 根據(jù)CCTA的結(jié)果，將4 589例患者分為冠心病組(1 243例)和非冠心病組(3 346例)。兩組高血壓患病率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),其余一般資料比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2模型分辨能力比較 利用ROC曲線比較CS和GEM分辨冠心病組和非冠心病組患者的能力。GEM的AUC(0.836,95%CI：0.821～0.852)明顯大于CS的AUC(0.772，95%CI：0.755～0.790)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖1。

2.3模型分類能力比較 將所有患者分別根據(jù)CS和GEM分低、中、高PTP組。與CS比較，GEM將3 346例非冠心病患者中1 338例正確地由高PTP組分入低PTP組，但錯誤地將182例患者由低PTP組分入高PTP組。對于1 243例冠心病患者，GEM重新將171例由低PTP組分入高PTP組，但錯誤地將101例由高PTP組分入低PTP組。因此，與CS比較，GEM在非冠心病患者中，重分類上移比例為5.44%(182/3 346)，下移比例為39.99%(1 338/3 346)，NRI為34.55%。在冠心病患者中，重分類上移比例為13.76%(171/1 243)，下移比例為8.12%(101/1 243)，NRI為5.64%，總NRI為40.19%(P<0.05)，見表2。

表1 兩組一般資料比較

圖1 CS和GEM預測冠心病的ROC曲線

表2 以PTP 15%和85%為切點進行的重分類分析表

重分類：相對于CS，GEM將患者重新分層；NRI=(冠心病患者上移比例-冠心病患者下移比例)-(非冠心病患者上移比例-非冠心病患者下移比例)

2.4模型校準能力比較 將所有患者根據(jù)PTP十分位數(shù)分為10個亞組，分別比較每個亞組中由模型計算的預測冠心病患病率(即平均PTP)與CCTA確定的實際冠心病患病率。結(jié)果顯示在大部分亞組中，根據(jù)CS計算的平均PTP明顯高于該組的實際患病率，而GEM明顯改善了這一現(xiàn)象，GEM的校準能力足夠優(yōu)秀(CS:H-Lχ2=71.36,P<0.001;GEM:H-Lχ2=13.79,P=0.087)，見圖2。

圖2 CS和GEM的Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗

2.5臨床隨訪結(jié)果 全部患者的中位隨訪時間為16(8，22)個月，其中有471例(10.26%)患者因各種原因失訪。共有178例(3.88%)患者發(fā)生MACE，其中包括12例(0.26%)心源性死亡，27例(0.56%)NMI和139例(3.03%)因心絞痛再入院。

2.6CS和GEM對診斷策略的影響 CS把77.91%(2 607/3 346)的非冠心病患者分入中PTP組，根據(jù)指南推薦意見，這部分患者應當進行無創(chuàng)檢查。如果用GEM替代CS，這部分非冠心病患者的后續(xù)診斷策略將發(fā)生巨大改變：50.52%(1 317/2 607)的患者被重新分入低PTP組，根據(jù)指南推薦意見，這部分患者不需要進行后續(xù)的檢查。更重要的是，在這1 317例診斷策略發(fā)生改變的非冠心病患者中，隨訪期間僅發(fā)生了6例MACE，其中心源性死亡0例，NMI 1例，再入院5例。

2.7比較CCTA和冠狀動脈造影 共有1 068例患者在完成CCTA后進行了冠狀動脈造影檢查，其中被CCTA診斷為冠心病的患者共843例，被冠狀動脈造影診斷為冠心病的患者共779例。以冠狀動脈造影為金標準，CCTA的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為97.82%(762/779)、71.97%(208/289)、90.39%(762/843)和92.44%(208/225)，見表3。

表3 比較CCTA和冠狀動脈造影(n)

3 討論

對于疑似冠心病的患者，可供選擇的診斷策略是多種多樣的。合適的診斷策略在保證診斷準確性的前提下，可最大程度地減少過度檢查，從而有效提升診斷效率，避免醫(yī)療資源的浪費。因此，國內(nèi)外的相關指南均推薦根據(jù)患者的PTP來指導診斷策略的制訂：對于低PTP患者，考慮冠心病的可能性不大，可暫不進行后續(xù)檢查；對于中PTP患者，建議安排進行無創(chuàng)檢查，如CCTA等；對于高PTP患者，可安排直接進行侵入性冠狀動脈造影[1-2]。但近期有多項外部驗證研究發(fā)現(xiàn)指南推薦模型的準確性不盡如人意。BITTENCOURT等[4]發(fā)現(xiàn)指南推薦模型的校準能力很差，分辨能力也不夠優(yōu)秀，AUC僅有0.713。GENDERS等[7]研究也指出指南推薦模型嚴重高估了穩(wěn)定性胸痛人群的實際冠心病患病率，這些與本課題組的前期研究成果一致[5]。

值得注意的是，PTP模型高估冠心病實際患病率這一問題已經(jīng)嚴重影響到診斷策略的選擇。胸痛評價的前瞻性多中心影像(prospective multicenter imaging study for evaluation of chest pain，PROMISE)研究是一項國際多中心臨床研究，其納入標準為具有中PTP的疑似冠心病患者且均安排進行無創(chuàng)檢查(CCTA或功能學檢查)，但整個研究人群的實際冠心病患病率只有20%左右，遠遠低于根據(jù)PTP模型預測的患病率，更重要的是MACE的發(fā)生率每年不足2%[13]。PROMISE研究中的低患病率和低MACE率與本研究結(jié)果基本一致，都說明根據(jù)指南推薦模型高估了冠心病實際患病率，導致大量不必要的檢查在低危人群中進行，造成了嚴重的醫(yī)療資源浪費[14]。

為了精準計算PTP，從而更好地指導冠心病診斷策略的制訂，CONFIRM研究團隊利用國際化的多中心數(shù)據(jù)及更先進的統(tǒng)計學方法建立了CS[6]。但CS納入的變量仍然以傳統(tǒng)危險因素為主[15]。本研究首次將CS在中國人群中進行外部驗證，發(fā)現(xiàn)CS的AUC為0.772，比指南推薦模型有所提升，但其分辨能力未達到優(yōu)秀水平(AUC>0.8),其校準能力也不強(H-Lχ2=71.36,P<0.001)。GENDERS等[7]將CCS與傳統(tǒng)的PTP模型變量結(jié)合建立了GEM，并在PROMISE研究中對GEM進行外部驗證，發(fā)現(xiàn)GEM比指南推薦模型具有更強的預測準確性[16]，這與本研究中GEM表現(xiàn)出的優(yōu)秀的分辨、分類及校準能力是一致的。

既往驗證和比較PTP計算模型的研究多關注于模型的預測準確性，較少涉及模型對后續(xù)檢查策略的影響[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)，在臨床實踐中用GEM替代CS，會將超過50%的非冠心病患者重新分入低PTP組，且這部分患者的MACE發(fā)生率非常低。也就是說，將CCS引入PTP計算體系，在低危(非冠心病且低MACE發(fā)生率)人群中至少會減少一半的不必要檢查。這一發(fā)現(xiàn)頗具臨床意義，尤其是在當下過度檢查情況嚴重、醫(yī)療資源緊張的大環(huán)境中，納入CCS的GEM可對患者進行更精確地風險分層，安全地減少不必要的后續(xù)檢查，有效地優(yōu)化診斷策略[19]。

本研究主要有以下幾點局限性：(1)本研究為單中心的觀察性研究。患者的各項臨床決策，包括是否進行CCTA及CCTA后的診療措施由臨床醫(yī)生決定，這勢必會造成一定程度上的選擇偏倚。長期的臨床隨訪，尤其是被GEM分入低PTP的患者的隨訪結(jié)果更能加強本研究結(jié)論的說服力。因此，未來需要更多中心、前瞻性及長期隨訪的研究。(2)本研究冠心病的定義為至少有1個節(jié)段血管直徑狹窄超過50%，主要為診斷策略的制訂提供證據(jù)，而以嚴重病變(如狹窄超過70%，3支病變及左主干病變等)[20]為預測終點的研究往往以探索如何選擇干預策略(如藥物治療、介入治療或外科手術(shù)治療等)為研究目的。(3)PTP模型不適用于無癥狀或急性冠狀動脈綜合征人群。(4)本研究是以冠狀動脈直徑狹窄超過50%作為冠心病診斷的標準，未對冠狀動脈病變進行狹窄面積分析，未來研究需進一步完善冠狀動脈直徑狹窄和面積狹窄的模型對比。

綜上所述，本研究在行CCTA的人群中對最新的兩個PTP模型，CS和納入CCS的GEM進行了系統(tǒng)的驗證和比較，證明GEM具有優(yōu)于CS的預測準確性。與CS比較，因為將CCS的引入，GEM在分辨能力、分類能力及校準能力等方面表現(xiàn)更為出色。更具臨床意義的是，用GEM替代CS來指導冠心病診斷策略的制訂，將會安全、有效地減少不必要的后續(xù)檢查，優(yōu)化冠心病診斷策略的選擇。