關聯規則在中醫藥方劑專利挖掘中的應用

數據挖掘(Data Mining)是應用一系列技術從大型數據庫和數據倉庫中提取人們事先未知而潛在有用的隱含信息和知識的過程[1]。常用的數據挖掘方法主要有關聯規則、人工神經網絡、決策樹及聚類分析等[2]。在醫學領域，關聯規則常用來發現數據間隱含的關聯關系，如疾病與癥狀間的關聯規則[3]、疾病并發癥的關聯研究[4]、用藥和方劑配伍規則研究[5]、“病癥-辨證-處方”關聯研究[6]、分析藥物間的相互作用[7]、藥品分類和劑型關聯分析[8]、癥狀與藥物間的關聯關系[9]及利用關聯規則輔助檢測分析心理健康[10-11]等。近年來，中醫藥發展上升為國家戰略，為全面振興中醫藥，國家先后出臺了一系列政策促進和激勵經典名方的現代化開發、利用和保護。2016年發布的《中醫藥發展戰略規劃綱要(2016-2030年)》強調，要加強中醫藥傳統知識保護與技術挖掘[12]。中醫藥專利中蘊含著大量有價值的信息，因此本文擬通過對治療濕疹的中醫藥專利進行關聯規則挖掘分析，探尋其用藥規律，為濕疹的中醫藥治療提供客觀依據。

1 數據來源與研究方法

1.1 數據來源

1.1.1 檢索策略

本文通過檢索國家知識產權局專利數據庫，得到基礎數據，檢索式為“申請日≥20100101 AND 發明名稱=(濕疹) AND IPC分類號=(A61K36) AND 關鍵詞=(方劑 OR 制劑 OR 組合物)”。

1.1.2 數據規范

本文主要參照《中藥大辭典》[13]，輔以藥標網的《中國藥典》2015年版為參考，對藥方中的中藥名稱進行規范化、標準化處理，即異名、俗名等統一修改為中藥正名，如將“生地”統一為“生地黃”，“雙花”統一為“金銀花”等。

1.2 研究方法與具體流程

1.2.1 關聯規則與關聯分析

關聯規則指出現在同一事件中的不同項的相關性，是形如X→Y的蘊含表達式。關聯規則的強度用支持度和置信度度量。支持度指關聯規則在總體中發生的頻率，反映規則出現的頻繁程度；置信度表示構成關聯規則的前項集X發生時，后項集Y的發生概率[14]。此外，本文引入提升度這一衡量指標，用來表示關聯規則的準確度。提升度指置信度與后項集Y的比值，一般來講，只有當比值大于1時，所產生的規則才有意義[15]。

1.2.2 Apriori算法

Apriori算法是由Agrawal等人[16]提出的。該算法采用層次順序搜索的迭代方法來完成挖掘工作，具體過程是：首先找出符合支持度所設閾值的頻繁1-項集，記為L1；在L1的基礎上挖掘頻繁2-項集，記為L2；重復上述步驟直到無法挖掘更多的頻繁K-項集為止。每挖掘一層L1就需要將整個數據庫掃描一遍[17]。

1.2.3 具體關聯分析流程

摘錄濕疹藥方，將摘錄的藥方按標準篩選后，導入書目共現分析系統[18]，對藥用頻次進行統計，生成詞篇矩陣，導出至Excel表格，對數據進行轉置，設置真值為T，反之為F，組成藥物事實表。將該表導入到SPSS Clementine 12.0源中的“Excel”節點，選取字段選項中的“類型”節點連接到數據源，然后將該節點連接到建模中的“Apriori”節點以及圖形中的“網絡”節點等，形成數據流。按順序執行數據流，得到關聯規則結果。

2 結果與分析

2.1 藥物頻次統計結果及分析

本文將國家知識產權局數據庫中檢索到的治療濕疹專利數據按照納入、排除標準篩選后，共得藥方497首、藥物1 203味。藥物使用總頻次為5 887次，其中用藥頻次大于50次的藥物共有20味，具體結果如表1所示。按照使用頻次，前10味藥依次為苦參、黃柏、白鮮皮、地膚子、甘草、蛇床子、防風、金銀花、荊芥、蟬蛻。

表1 高頻藥物頻次頻率

2.2 藥物類別頻次統計結果及分析

參照《臨床中藥學》[19]，按照功效對藥物(頻次≥40)進行分類(表2)。

表2 高頻藥物類別頻次

由表2可知，清熱藥使用頻次高居首位，包含清熱燥濕藥、清熱解毒藥、清熱涼血藥，具有清熱、燥濕、解毒、涼血等功效。有效針對濕疹的病因，是有效治療濕疹最常用的藥類。

解表藥有發散表邪之功效，依據主治病證的不同，又有發散風寒、發散風熱之別。“癢自風而來”“止癢必先疏風”，表證夾濕者，宜選用兼有祛風勝濕作用的解表藥，故諸方又多以防風、荊芥二者相配，以達祛風止癢之功效[20]。

由此可見，核心藥物以清熱藥、解表藥、利濕藥為主，這與該病的清熱、利濕、祛風三大重要治療方法相符合。

濕疹之邪傷陰耗氣，而且多用苦寒藥物，容易傷及脾胃，傷津耗液，陰損及陽，往往導致氣陰兩虛，故而濕疹的治療應以清熱疏風利濕為主，兼顧補虛[21]。

2.3 藥物關聯規則結果及分析

設置最小支持度及最小置信度閾值，分別為10%、60%，最大前項數設為5，按順序執行數據流，共得到51條藥物關聯規則，提升度均大于1，即所得規則都有意義。其中關聯規則的含義為：當“→”左側的藥物出現時，右側可能會出現的藥物；“置信度”表示當“→”左側的藥物出現時，右側藥物出現的概率[22]。

2.3.1 兩味中藥關聯規則

設置閾值后，一共得到了15條藥對關聯規則 (表3) 。

表3 兩味中藥關聯規則

由表3可知，“黃柏→苦參”這一規則支持度最高，達到36.22%。二者同屬清熱燥濕藥，苦參藥性苦寒，有清熱燥濕、殺蟲止癢之功效；黃柏性味苦寒，有清熱燥濕兼瀉火解毒之功效。兩味藥相須而用以增強清熱燥濕之功效，提高療效[23]。置信度最高的關聯規則為“蛇床子→苦參”，達到71.76%。

2.3.2 三味中藥關聯規則

設置閾值后，共得到30條三味中藥關聯規則(表4)。從表4中可知，支持度最高的規則有“白鮮皮+苦參→地膚子”、“白鮮皮+苦參→黃柏”，達到23.74%；置信度最高的規則為“地膚子+黃柏→白鮮皮”，達到85.14%。

表4 三味中藥關聯規則

蛇床子，性辛、苦、溫燥，既善燥濕殺蟲，又善祛風，風濕除，蟲被滅，癢自可止，故對濕疹濕瘡療效甚佳。其性溫，尤宜于風寒濕邪所致者。對于郁久化熱或濕熱所致者，須與清熱燥濕解毒之品同用，以防其性溫助熱。苦參、黃柏為清熱燥濕藥，白鮮皮為清熱解毒藥。

在表4中，含有蛇床子的規則為“蛇床子+苦參→黃柏”“蛇床子+黃柏→苦參”“蛇床子+白鮮皮→苦參”“蛇床子+白鮮皮→地膚子”“蛇床子+地膚子→白鮮皮”“蛇床子+地膚子→苦參”，由此可知符合蛇床子用于治療濕疹時的配伍特點。

地膚子，性辛、苦，寒，有清熱利濕、祛風止癢之功效。地膚子能祛除皮膚中濕熱與風邪而止癢，用于濕疹濕瘡、風疹瘙癢，常與白鮮皮、荊芥、蟬蛻等清熱燥濕、祛風止癢藥配伍。由“白鮮皮+苦參→地膚子”“地膚子+苦參→白鮮皮”“地膚子+白鮮皮→苦參”“地膚子+黃柏→白鮮皮”“荊芥+苦參→地膚子”“荊芥+白鮮皮→地膚子”“蟬蛻+白鮮皮→地膚子”關聯規則可知，本文所得藥物關聯規則符合地膚子的配伍特點。

2.3.3 四味中藥關聯規則

設置閾值后，共得到6條四味中藥關聯規則(表5)。從表5可知，“白鮮皮+黃柏+苦參→地膚子”這一關聯規則支持度最高，達到14.49%；“蛇床子+地膚子+白鮮皮→苦參”這一關聯規則置信度最高，達到78%。

表5 四味中藥關聯規則

2.3.4 藥物關聯網狀圖

網狀圖可對數據進行可視化挖掘，直觀、形象地反映出藥物之間的關聯強度。其中粗線表示強鏈接，細線表示中等鏈接，虛線表示弱鏈接。圖1顯示，與苦參、黃柏、白鮮皮、地膚子等相關的鏈接較多，與通過Apriori模型挖掘出的藥物關聯規則結果相似。

圖1 藥物關聯網狀圖

3 結論

本文通過對國家知識產權局數據庫中治療濕疹的方劑進行檢索、挖掘、關聯分析，得出在497首方劑中使用頻次超過50次的藥物20種、關聯配伍規則51則。對中藥的關聯規律挖掘多達4味，即4-項集的挖掘分析，并按照功效對藥物(頻次≥40)進行分類，得出治療濕疹的核心藥物以清熱藥、解表藥、利濕藥為主，這與該病的清熱、利濕、祛風三大重要治療方法相符合。

在挖掘出的全部規則中，支持度最高的為“黃柏→苦參”，達到36.22%，說明黃柏、苦參常兩兩同時出現。該藥對均為清熱燥濕藥，兩味藥相須而用，有助于增強清熱燥濕效果；置信度最高的為“地膚子+黃柏→白鮮皮”，達到85.14%，說明當地膚子和黃柏被選入藥方使用時，白鮮皮被選入的概率為85.14%，顯示了較為密切的配伍關系。

在四味中藥關聯規則中，共涉及苦參、黃柏、白鮮皮、地膚子、蛇床子5味中藥，說明這些藥物在治療濕疹中配伍相對固定、較為可靠。每項藥物組合均含有苦參與白鮮皮這兩味藥，所屬范疇分別是清熱燥濕藥、清熱解毒藥，說明治療濕疹的藥方常以清熱藥為主要藥物。

4 結語

本文通過對高頻藥物藥性及其關聯規律進行分析，得出在治療濕疹時最常使用的配伍藥物，符合濕疹治療的用藥特點，由此驗證了關聯規則分析在中醫藥方劑專利挖掘中的有效性，為中醫藥傳統知識保護與技術挖掘提供了可行性途徑。