CADASIL臨床和MRI特征分析

河南省延津縣人民醫院（453200）李明亮

伴有皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病 (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)，是19號染色體上的Notch3基因突變誘導的一種較為少見的非動脈硬化性、遺傳性小動脈疾病[1]。CADASIL預后較差，目前CADASIL病理基礎的深入廣泛研究已成為研究熱點[2]，以該疾病病理過程為基礎的各種治療方法的探索也在全球方興未艾。因此，本文回顧性分析確診的14例CADASIL患者的臨床及影像學資料，為CADASIL 的早期診斷提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年～2018年6月我院門診和（或）住院患者中確診為CADASIL患者14例，男5 例，女9例；年齡36～57歲，平均（43.35±5.81）歲。滿足CADASIL的診斷標準，診斷標準：①發病情況：中年起病，常染色體顯性遺傳，多無高血壓、糖尿病、高膽固醇等血管病傳統危險因素；②臨床表現：缺血性腦卒中發作、認知障礙或情感障礙等表現中的1項或多項；③頭顱MRI：大腦白質對稱性高信號病灶，顳極和外囊受累明顯，伴有腔隙性腦梗死灶；④病理檢查：血管平滑肌細胞表面出現嗜鋨顆粒沉積，或Notch3蛋白免疫組化染色陽性；⑤基因檢查：Notch3基因突變。滿足前3條加4或5確定診斷：只滿足前3條為可疑診斷，只滿足前2條為可能診斷[3]。本組患者均為確定診斷。

1.2 MRI掃描方法及臨床確診手段 圖像采集使用飛利浦Achieva 1.5T超導磁共振，頭8通道線圈，受檢者仰臥位，頭部平放，行常規橫斷位T1WI(TR/TE：550/8.7ms)、T2WI(TR/TE：4000/105ms)、T2Flair(TR/TE：8000/165ms，TI：2300ms)、DWI(TR/TE：5000ms/75.2ms，b值1000s/mm2)及矢狀位T2WI序列，層間距1.0mm，層厚為5.0mm，FOV為24cm×24cm，采集次數為1。對臨床表現及MRI閱片可疑的患者行基因檢測或皮膚活檢。

2 結果

2.1 臨床表現分布情況 具體見附表1。

附表1 臨床表現分布情況

2.2 顱內病灶分布情況，具體見附表2。

附表2 14例CADASIL患者的顱腦MRI表現

3 討論

CADASIL是常染色體顯性遺傳性疾病，由于NOTCH3基因發生錯義點突變、剪切突變和缺失突變等基因異常[4]，導致腦部深穿支小動脈管壁血管平滑肌細胞腫脹、變性，廣泛嗜鋨酸顆粒沉積于基底部，逐步導致小動脈管壁增厚，管腔狹窄，血管順應性降低，局部血流動力學紊亂，最終導致腦白質缺血，髓鞘脫失，嚴重者表現為腦出血或梗死等其他腦血管病。CADASIL確診需病理檢查血管平滑肌細胞表面出現嗜鋨顆粒沉積，或Notch3蛋白免疫組化染色陽性，或者基因檢查出Notch3基因突變。

3.1 臨床表現 既往報道的典型病例中，患者在疾病初期常表現為伴先兆的偏頭痛，或者頭暈，隨著病程的進展，逐漸出現反復腦卒中，精神異常和進行性血管性癡呆，隨著神經缺失逐步進展，最終導致四肢癱瘓，假延髓病型麻痹，尿失禁和癡呆，直至過早死亡[5]。而實際上除了上述經典的臨床表現譜外，一些研究報道部分CADASIL患者存在不典型臨床表現和不典型的臨床病程，部分CADASIL患者被報道存在一些臨床少見癥狀如突發視力下降、聽力下降、腦內出血、昏迷、大面積腦梗死和帕金森綜合征等[3]。本組確診病例中，臨床表現復雜多樣，只有7例（50%）病例呈典型進展過程。其余部分病例以雙下肢無力、突發性聽力障礙、突發性TIA或卒中來為首發癥狀來就診，而沒有明顯的頭痛頭暈癥狀。既往部分國內學者認為頭痛癥狀不是CADASIL的特征[3]，如王韻等研究顯示CADASIL患者中僅13.73%有頭痛表現，而吳志英等研究顯示33.3%的患者有頭痛癥狀，本研究結果略高于與前兩位的研究結果，提示約50%的患者存在頭痛癥狀，但約有一半病例呈不典型臨床表現。

因此，雖然典型的CADASIL患者具有特征性的臨床表現和影像表現，但是隨著越來越多臨床表現不典型或不典型的MRI表現的病例被報道，導致CADASIL的可疑診斷或可能診斷的提出減少，漏診率、誤診率提高，因此，其實際發病率可能被低估。

3.2 影像表現 CADASIL典型影像學表現為典型的彌漫性、嚴重的腦白質病變和皮質下多發腔隙性梗塞灶，可特異性累及雙側顳極和外囊區白質。本組病例中所有病例均發現雙側顳極白質病變，雙側額葉白質區、雙側放射冠也呈現較早受累改變，且白質受累程度與患者的年紀、認知功能減退程度密切相關，與以往研究結果一致。本組病例中，2例以急性期放射冠區梗死為首發癥狀就診，1例病人誤診為精神疾病，長期服用抗精神類藥物，2例病人突發單側聽力下降，就診于耳鼻喉科，行鼻竇MRI掃描偶然發現CADASIL典型影像學表現而進一步檢查后確診。幾乎所有病例行頭顱MRI掃描時候均可見雙側顳極白質區脫髓鞘改變，大部分患者放射冠及半卵用中心可見散在多發白質病變。腦部MRI顯示無動脈硬化或血管畸形表現，或只有很輕的動脈硬化表現。既往研究發現CADASIL患者由于多發的梗死和白質病變，腦萎縮過程較正常人明顯加速。本組確診病例45歲以上的5例患者中有4例發現不同程度腦萎縮改變，主要表現為雙側腦室對稱性擴大，腦溝裂池稍增寬、加深。MRI對CADASIL具有較高的診斷和篩選價值，正確認識各種特異性影像征象，結合家族史、典型臨床表現診斷此病不難。對于呈現不典型病程的患者，積極行腦部MRI檢查，提出CADASIL的可疑診斷或可能診斷，對于臨床患者的疾病確診也具有重要意義。

3.3 隨著對CADASIL病理基礎的研究逐漸深入和廣泛，對該病治療方法的研究也成為熱點。研究發現干細胞因子（SCF）與粒細胞集落刺激因子（G-CSF）（SCF G-CSF）聯合治療應用于Notch3基因突變導致的CADASIL的小鼠模型，發現SCF G-CSF治療可減少小動脈血管平滑肌細胞變性、增加腦血管密度和抑制CADASIL老鼠的細胞凋亡。相信隨著MRI各種功能序列的廣泛應用、各種治療方法的深入研究，CADASIL的治療甚至治愈是一定可以實現的。