淋巴瘤免疫療法的探索者
——訪上海交通大學附屬瑞金醫院閆子勛醫生

閆子勛

她叫閆子勛，是本期啟明星的專訪對象，上海交通大學附屬瑞金醫院的一名醫生。她17年前與醫結緣，一顆堅守夢想的種子，在上海瑞金醫院的血液科土壤里生根發芽，并開始了淋巴瘤免疫療法的探索之路。

在中國，說到血液病，特別是血液腫瘤恐怕無人不知上海瑞金醫院血液科，這里有王振義、陳竺、陳賽娟、陳國強、趙維蒞等幾代杰出的臨床醫生科學家團隊在護衛病患的健康，這里不僅創造了急性早幼粒白血病緩解治愈率90%的奇跡，還是全球十大高發腫瘤——淋巴瘤患者的福地，許多患者慕名輾轉到這里，經過規范化診治后緩解率不斷上升。瑞金醫院的名聲遠播海內外，也影響到不少年輕人的專業選擇，這些年輕人中就包括本期啟明星的專訪對象閆子勛醫生。

堅定目標，心向瑞金

20世紀末，尚在河南商丘就讀高三的閆子勛在考慮專業和學校時，就已經知道瑞金醫院在白血病治療中的成就，并且把考取上海第二醫科大學作為目標。這個目標一直激勵著這位意志堅定的女孩，即使她在做了三年眼科臨床醫生后仍未放棄這個念想，并在2010年得以圓夢。那年她考取了上海交大醫學院附屬瑞金醫院血液科趙維蒞教授的碩博連讀研究生，由此與這家醫院杰出的血液病臨床科研團隊結緣并在日后成為這個團隊的一員。到我們訪問閆醫生時，她已在瑞金醫院血液科做了4年的臨床醫生，目前她主要承擔了復發難治淋巴瘤患者的CAR-T免疫治療。利用這種有別于傳統放化療的新型免疫治療方法，瑞金醫院血液科實施這種療法的23位病患絕大部分都得到緩解，其中大部分患者已完全緩解，回歸正常工作，開始全新的生活。

從向往、仰慕這個職業，到成為這個杰出團隊的一員，閆子勛用了17年時間。這一路走來，是她對瑞金矢志不渝的向往和執著，是她對醫學事業堅持和深沉的熱愛。

科學研究，樂在其中

醫學的探索是枯燥而漫長的，只有擁有純粹的科學研究理念才能將自己完全沉浸其中，找到樂趣。要達到這些要求的話，更需要縝密的科研思路和扎實的實驗技術，如培養各類原代細胞開展細胞生物學、分子生物學探索，以及建立動物模型進一步體內探索等。閆子勛給我們舉了個非常形象的例子，她幽默地說，在聚合酶鏈式反應（PCR）實驗中，會用到像手機屏幕那么大的檢測板，上面有384個點位，每個點位要反復添加4～5種不同的反應液，而且每次的添加量要精確到0.1微升，PCR檢測板最多一天會做到6板，動物模型每次建模至少需要30只左右，這對實驗者的耐心和動手能力都是較大的考驗。像這樣一天一天做實驗成了閆子勛的工作常態，在外人看來是枯燥的，但每一次實驗的進展就會讓她開心得忘乎所以，迎著清晨的露水、伴著夜晚的月光做實驗的每一天，閆子勛都會覺得充實而快樂。

醫學與其他學科不同，除了需要較強的實驗動手操作能力外，與生命相關的任何科學探索研究都需要慎之又慎。閆子勛在導師趙維蒞教授的悉心指導下也養成了縝密的科研思維方式。在攻博前期，閆子勛的研究主要圍繞外周T細胞淋巴瘤展開，這是一種侵襲性淋巴瘤，患者五年生存率一般只有30%左右，國際上對這種淋巴瘤分子機制的研究也較少。閆子勛在研究中，通過miRNA芯片和代謝組學技術，發現這種淋巴腫瘤細胞表達的小分子核糖核酸（RNA）與患者化療耐藥和不良預后有很強的相關性，而蛋白酶體抑制劑能克服小分子RNA引起的化療耐藥性，并影響患者的預后。這項研究成果閆子勛在研究生三年級的時候發表在了影響因子為10.4分的《白血病》（Lleukemia）雜志上。

在第14屆全國實驗血液學年會上做專題發言

探索之路，初見曙光

小有成績后的閆子勛并沒有停下腳步，又開始了對NK/T細胞淋巴瘤基因組學和細胞生物學的研究。NK/T細胞淋巴瘤是一種侵襲性強、生存期短、化療耐藥性高、預后差、死亡率高（高危患者2年無病生存率＜30%）的惡性腫瘤，且具有亞洲高發的特點。由于這種疾病在國外發病率很低，因此國際上并沒有很好的治療方案，研究的難度和挑戰可想而知。但也正是因為此病具有亞洲高發的地域性特點，這預示著獲得突破性發現的機會，一旦成功的話就能給全世界提供這種疾病的基因組學研究的模板。

閆子勛加入了陳竺和陳賽娟領銜、趙維蒞老師具體負責的NK/T細胞淋巴瘤基因組學研究，課題目標是做出屬于中國人的NK/T細胞淋巴瘤的基因譜，以闡釋疾病的發病機制，解釋病人的預后差、死亡率高，并在此基礎上試圖找到藥物或靶點來提高患者的生存期。通過基因組學技術，課題組找到一種基因突變——DDX3X突變，只要患者出現這種突變，預后就非常差，并且這種突變跟淋巴瘤重要的信號通路NF-kB和MAPK有關。由此，NK/T細胞淋巴瘤的發病和預后機制得到揭示，該研究為NK/T細胞淋巴瘤的預后預測提供了新的分子標志和藥物靶點，為后續開展聯合靶向治療的探索提供了切實的理論基礎。

這項研究成果發表在了影響因子為31.6分的《自然遺傳學》（Nature Genetics）雜志上（為封面亮點報道），并得到了這樣的評價：該項研究取得了精準醫學領域的突破性成果，表明中國科學家在淋巴瘤研究領域已經躋身于世界一流行列，并為推動淋巴瘤轉化醫學的發展作出重要貢獻。這項研究也形成了迄今為止NK/T細胞淋巴瘤最全面、系統的基因組學圖譜，該論文后入選中國臨床腫瘤學年度研究進展（2015）。

名師引導，明確方向

在研究生階段就取得如此突出成績的人并不多，閆子勛認為自己非常幸運，能進入上海血液學研究所和上海瑞金醫院一流的血液研究團隊，這個團隊中有被年輕人尊稱為王爺爺的德高望重的王振義院士，有陳竺、陳賽娟、陳國強這樣的在閆子勛眼里偶像級的科學大牛，更有可親可敬的趙維蒞老師。一直到現在，閆子勛每個月都能與這個團隊中的大牛教授們見面并一起討論工作。說到趙老師，閆子勛言語里充滿了崇拜之情，稱趙老師是自己的領路人：“趙老師具有獨特的人格魅力，能夠把課題組凝聚在一起，她的眼界和心胸之寬廣，和男性相比也毫不遜色！”

與已治愈患者的合影

閆子勛說自己從最初不知如何開展科研到成長為一名能獨當一面的科研人員和醫生，每一步都傾注了趙老師對學生的關愛和方向的指引。包括攻博期間的每周討論、制定科研計劃和提出新的科研想法，到如今臨床中每天早上的交班匯報、病情的討論與診療方案制定，趙老師幾乎是手把手地教導。她對學生們的每一點進展、碰到的困難、取得的成果了如指掌。

在研究NK/T細胞淋巴瘤基因圖譜時，閆子勛遇到對NK/T細胞改造的瓶頸，研究困頓膠著、心灰意冷之際，趙老師一直給予她鼓勵，不僅在科研方向上給予指引，在細節上也顧及方方面面，與她一起渡過難關，尋找解決方案。這種共進退的方式讓學生們對趙老師產生了無限信任，就算遇到再大的困難也不會覺得勢單力薄，因為身后有強大的后盾，這種安全感能讓學生和年輕醫生們更大膽、放松地去突破、去創新。因此課題組成員都以趙老師為榜樣，雖然在別人看來如此高強度的工作會很辛苦，但是課題組成員們也習慣于這樣的工作節奏和方式了。如今，每天晚上閆子勛會給自己第二天的工作列一個表，完成一件事打個鉤以督促自己。在閆子勛給我們看的列表上，每天差不多都有十項左右的任務。我們問，每天這么多工作不累嗎？閆子勛這樣回答：“自己已經很幸運有這么好的學習條件和導師，而且趙老師比我們還辛苦，我們有什么理由不加倍努力哪！”

專業探索，挑戰免疫新療法

作為瑞金醫院血液科醫生，閆子勛承擔的臨床工作主要是彌漫性大B細胞淋巴瘤中的復發難治病患的治療。所謂復發難治的治療基本上意味著這已是最后的一道救治防線，到這里的患者心中大都明白是九死一生的概率。但是能有幸轉到閆醫生這里的患者又都重新燃起希望，因為這里使用的是一種稱之為CAR-T療法的新型免疫治療技術。

關于彌漫性大B細胞淋巴瘤和CAR-T療法的詳情我們請閆醫生做了科普性介紹：淋巴瘤有100多種病理分型，如上述提到的外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤。而彌漫性大B細胞淋巴瘤占整個淋巴瘤的40%以上，其發病原因跟基因、環境、病毒、人口老齡化等有關。央視主持人羅京和創新工場創始人李開復患的都是這種類型的淋巴瘤。瑞金醫院血液科趙維蒞教授帶領的團隊主攻的是淋巴瘤，其中很大一塊就是這種彌漫性大B細胞淋巴瘤，其常規治療是化療和放療。除了在整個淋巴瘤中占比高，彌漫性大B細胞淋巴瘤的另一棘手之處是較高的復發性，一旦復發，常規的放療、化療就很難奏效。2015年，CAR-T療法開始進入國內若干資質好的醫院進行中國患者臨床試驗性治療的探索驗證，這種療法的適應證之一就是復發難治的彌漫性大B細胞淋巴瘤，瑞金醫院是少數幾家進行臨床實驗的醫院，閆子勛被賦予CAR-T療法試驗的重任，承擔起了這項充滿挑戰的任務。

CAR-T免疫療法也叫嵌合抗原受體T細胞免疫療法，是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法。正常情況下人體衛士免疫細胞T細胞可以起到“滅殺”腫瘤細胞的作用，但當出現以下三種情況時會產生異常：腫瘤特異性T細胞數量不足；T細胞失靈，失去滅殺腫瘤的功能；腫瘤細胞作了“偽裝”，T細胞不能將腫瘤細胞識別為外來腫瘤，即所謂的“免疫逃逸”。CAR-T免疫治療是通過基因工程技術，將患者的T細胞提取出體外進行改造，給T細胞裝上定位導航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），即CAR-T細胞。將改造后的CAR-T細胞輸回體內，就相當于在患者體內裝了探頭，專門識別體內的腫瘤細胞，并且能激活體內的免疫系統，通過其自身免疫細胞高效地殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。

由于CAR-T免疫療法的顯著療效，它在治療腫瘤的舞臺上猶如一顆閃亮升起的明星，也被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。在淋巴瘤領域，目前全球眾多研究機構、醫學院和公司均在從事相關研究，美國仍然處于領先地位，一家公司的CAR-T產品已經上市，中國目前也進入了該產品的臨床研究階段。雖然CAR-T免疫療法在一些腫瘤上有顯著療效，但臨床試驗表明并沒有那么多人適用于這種療法。目前的難點是要找到針對特定疾病的作用靶點，而且找到靶點后針對其的改造難度也很高，這也正是獲準進行這項臨床試驗所要回答的問題。

針對彌漫性大B細胞淋巴瘤病患，閆子勛與同事們正試圖找出對其有效的作用靶點并進行改造。目前的進展是發現靶向CD19的CAR-T治療患者腫瘤微環境（特別是M2巨噬細胞的表達水平）可抑制T細胞的活化狀態，降低臨床療效，這對患者是否選擇這種高額、新型免疫治療提供了依據，相關成果于2019年發表在了影響因子約9分的《臨床腫瘤研究》（Clinical Cancer Research）雜志上。接下來，閆子勛還將繼續對腫瘤的微環境機制進行探索，并從基因轉錄組學、蛋白組學兩個層面去探索免疫治療與腫瘤微環境機制，這也是閆子勛啟明星課題的研究方向。

說到啟明星課題的申報，閆子勛說自己平時是埋頭干活的人，對是否能獲得外界的認可好像并沒有很看重，但是趙老師總會在一些關鍵的節點上提醒自己。趙老師認為啟明星是一個非常重要的人才計劃，對今后的科研工作或個人的發展都非常有幫助，因此鼓勵她一定要去申請，如果能成功，那也是對自己前期工作的肯定。在趙老師的鼓勵下，閆子勛著手準備啟明星申報，趙老師甚至親自對她申報答辯的PPT提出修改意見，這也讓閆子勛對啟明星計劃更加重視起來。

心系患者，傳承瑞金精神

瑞金醫院血液科目前已進行了23例復發難治的B非霍奇金淋巴瘤的CAR-T免疫治療。這些患者都是經過三線治療方案仍然無效的，接受新療法后有一半能夠完全緩解。也許在未來幾年，瑞金醫院的免疫診療規范化方案可以寫入全國診療指南中。

很多患者慕名而來，希望成為這項療法的臨床試驗者，但是，醫院對病人的篩選有著非常嚴格的評估標準，而且進行臨床試驗也存在一定的風險，例如有些患者的免疫系統被異常激活，出現免疫因子風暴等。一旦試驗出現緊急情況，趙維蒞教授的團隊會協調全科室、全院的力量，組成CAR-T免疫治療的綜合團隊進行會診，包括神經內科、感染科、呼吸科、心臟科，ICU各科的專家，為每一個患者提供一流的專家團隊和全方位的醫療保障。介紹到這里，閆子勛感慨地說，她也是經過這幾年的臨床實踐，才更深切地感受到瑞金醫院廣博慈愛精神的深厚！“老實說，現在按照醫療指南的操作，常規病患的救治基本上縣級以上醫院都能完成，而為了一名普通的病患一旦出現險情能如此全力以赴救治，為患者提供一流的專家團隊、診療水平以及全方位醫療保障的就很少見了。這也是我們身為瑞金人感到最驕傲的。”事實上，這次采訪過程中就出現過因為病患的病情有反復需要第一時間處置而我們不得不中止采訪的情況，讓我們也真切感受到一切為患者的瑞金精神。

目前，閆子勛的很多患者都已治愈康復，她也和這些有著生死之交般交誼的患者有著密切聯系，他們會定期甚至隨時向閆醫生報告自己的恢復情況。令閆子勛最開心的是他們中有些人又自發回到這個治療團隊，作為志愿者去關愛那些目前仍在與疾病作斗爭、心理脆弱的患者，因為他們曾經就是這樣被這里的醫生們關愛著，不僅為他們提供身體治療，還給予更多的關懷與撫慰。曾經有一位63歲的患者，患病后心理負擔很重，身體有一點小異常就會很擔心是不是又復發了，閆子勛經常與她交流，進行心理疏導，這位患者稱閆子勛是她的心理醫生。還有一位32歲的患者，每次回來都非常感恩于對他的生命再造之恩，他們如今也成了很好的朋友。閆子勛對這些患者的故事，如數家珍。

救死扶傷從業者最美麗

盡管取得了不少進展，但閆醫生也坦言：“在攻克腫瘤疾病的醫學道路上，我們醫生能做的事情還很有限，能夠幫助的患者也是有限的。就目前我們仍在探索的CAR-T免疫治療而言，我們甚至不知道自己做的事情在生命延續過程中起到多大的作用。我們只有不斷提出問題，試圖去解決一些問題，才能慢慢地逼近真相。”

師出名門，又得到趙維蒞教授這樣德藝雙馨的老師的呵護，從事的是有創造性的救死扶傷的偉大工作，閆子勛的人生狀態讓人羨慕！2019年對于閆子勛來說也是幸運之年，這一年她入選了啟明星人才計劃，也做了媽媽。救死扶傷的人是最美麗的，也不難理解重任在肩的閆子勛總是那么神采飛揚！