幕上神經膠質瘤相關性癲癇發作模式的危險因素分析

張 杰， 吳建兵， 杜春富， 張德明， 高晉健， 馮 文， 王嗣松， 張 桓

1. 雅安市人民醫院神經外科，雅安 625000 2. 西南醫科大學附屬成都市西區醫院神經外科，成都 610036 3. 西南醫科大學附屬成都三六三醫院神經外科，成都 610041

目前腫瘤相關性癲癇(tumor-associated epilepsy, TAE)術后癲癇控制模式及患者對抗癲癇藥物(antiepileptic drugs, AEDs)的反應尚無定論。既往研究傾向于將結果分為無癲癇發作和不受控制的癲癇發作[1]。但TAE病情受多重因素影響且呈現高度動態變化。目前對TAE的發病率、緩解持續時間和復發時間鮮有研究。TAE中AEDs的管理方法來自于非腫瘤性癲癇數據，而來自TAE患者的證據較少[2]。TAE的治療反應模式對于制定合理的AEDs治療策略至關重要，并能為TAE的神經生物學機制提供新的見解。本研究回顧分析了234例幕上神經膠質瘤患者的術后癲癇控制情況和治療反應，分析可預測不同癲癇發作模式的臨床病理學和治療等因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2014年1月至2018年1月在雅安市人民醫院接受開顱手術的膠質瘤相關性癲癇患者278例，影像學診斷為幕上膠質瘤患者234例。其中，男性113例，女性121例，年齡11～75歲，平均(54.7±16.9)歲，中位年齡48歲。所有患者經歷了術前癲癇發作或至少1次術后癲癇發作，被診斷為TAE；術后病理診斷為膠質瘤。患者中位隨訪時間為16.8(9.9～58.7)個月；Ⅱ級膠質瘤患者隨訪64.1(39.6～94.6)個月；Ⅲ級膠質瘤患者隨訪45.9(14.4～97. 6)個月；Ⅳ級膠質瘤患者隨訪11.6(5.3～16.8)個月。

1.2 排除標準 排除僅進行組織活檢，以及切除后僅術后1個月內的癲癇發作(包括生存期<30 d)患者。根據上述標準排除29例，其中13例僅有術后30 d內的隨訪數據；15例僅在術后第1周癲癇發作。

1.3 藥物使用情況 AEDs包括丙戊酸鈉、左乙拉西坦、卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯妥英鈉、托吡酯等。根據發作類型選擇相應的抗癲癇藥物，兼顧藥物使用禁忌證、不良反應、藥物間的相互作用、對化療藥物的潛在影響及患者經濟條件等綜合考慮。應用AEDs后記錄癲癇控制情況。起始接受單一AED治療，根據癲癇控制情況和臨床不良反應，進行劑量調整和更換藥物，可使用單一AED或2種或多種AEDs的組合。患者經過2種或2種以上AEDs充分治療后，術后癲癇仍持續發作時，被視為耐藥性癲癇。預防性應用AEDs的患者通常在術后3～6個月無癲癇發作時停藥。

1.4 臨床病理診斷 臨床病理診斷包括性別、年齡、組織病理學特征。治療包括手術、化療和(或)放療。通過術后磁共振成像確定切除范圍，分為肉眼全切除、次全切除(50%～95%腫瘤切除)、部分切除(<50%腫瘤切除)。記錄再次切除的組織學特征。234例患者中，Ⅰ級膠質瘤(神經節細胞瘤)僅1例，術后無癲癇發作，因數量太少，與Ⅱ級膠質瘤合并。術后27例患者停用AEDs，其中8例隨后癲癇發作，該8例術前均有癲癇發作史。

1.5 發作模式 記錄術后12個月內的癲癇發作情況、無癲癇發作的持續時間和12個月后癲癇復發情況。根據癲癇發作情況，分為4種模式：術后無癲癇發作(N=119)；癲癇發作僅發生在術后前6個月內，此后無癲癇發作，為早期發作(N=29)；癲癇呈波動性發作(N=56)；從未獲得無癲癇發作，即術后24個月內至少每月癲癇發作3次，此后至少每年癲癇發作1次，為持續發作(N=30)。

2 結 果

2.1 癲癇發作及控制情況 234例患者中，術前癲癇發作158例(67.5%)，無術前發作76例(32.5%)；無癲癇發作119例(50.9%)、早期發作29例(12.4%)、波動性發作(23.9%)、持續發作30例(12.8%)。 其中，119例無癲癇發作患者中，12個月后12例(10.1%)出現癲癇發作；經歷12個月的無發作后，至少出現1次發作的患者中，膠質瘤Ⅳ級19例(15.6%，19/122)、膠質瘤Ⅲ級26例(63.4%，26/41)、膠質瘤Ⅱ級28例(39.4%，28/71)。234例患者中，157例(67.1%)接受單一AEDs治療后癲癇得到有效控制；46例(19.7%)患者聯合2種AEDs治療，31例(13.2%)患者聯合2種以上AEDs，癲癇均控制不良。

2.2 癲癇發作臨床病理因素的單因素分析 (表1)表明：4種發作模式中，患者膠質瘤病理分級，切除程度，術前癲癇發作、再次手術、組織進展、放療和化療患者所占比例等差異有統計學意義(P<0.05)。Ⅱ級和Ⅲ級神經膠質瘤患者具有相似的癲癇發作模式，均以波動性發作最常見；Ⅳ級膠質瘤患者中，62.2%術后無發作，在其余3種發作模式中分布相似。

2.3 癲癇發作臨床病理因素的多因素分析 將無發作模式作為對照，多因素logistic回歸結果(表2)表明：術后早期癲癇發作可能與膠質瘤組織學進展相關(P=0.049)；癲癇波動性發作可能與膠質瘤等級、術前癲癇發作和組織學進展相關(P<0.05)；持續發作可能與術前癲癇發作、腫瘤切除不足、組織學進展相關(P<0.05)。

表1 癲癇發作模式相關臨床病理學因素的單因素分析 n(%)

A：星形細胞瘤；OA/OD：少突細胞瘤/少突神經膠質瘤；AA：間變性星形細胞瘤；AOA：間變性少突膠質細胞瘤；GBM：膠質母細胞瘤

表2 癲癇發作模式相關臨床病理因素的多因素分析

*與無發作模式相比

3 討 論

3.1 術后癲癇復發情況 目前對TAE這種復雜的腦腫瘤合并癥的臨床管理，基本依賴非腫瘤性癲癇的管理數據及經驗，缺乏相應的指南及專家共識。而對于病情高度變化的膠質瘤患者，術后癲癇控制模式及其對AEDs反應的相關研究更少。本研究對WHO Ⅱ～Ⅳ級膠質瘤患者的術后癲癇發作情況進行了縱向研究。結果表明：膠質瘤TAE存在明顯的術后發作控制模式，具有相應的危險因素；Ⅱ～Ⅲ級膠質瘤患者常獲得12個月的無癲癇發作，但隨后呈高風險復發；隨著時間的延長，患者對連續AEDs的反應呈明顯的下降趨勢，經歷12個月的無發作后，15.6%的Ⅳ級、63.4%的Ⅲ級及39.4%的Ⅱ級膠質瘤患者出現癲癇復發。這與在新診斷癲癇患者中的研究結果[3]相似。

3.2 癲癇發作與病理分級關系 本研究中，67.5%和32.5%的患者經歷了術前和術后癲癇發作。膠質瘤病理分級與大型回顧性系列研究[4]一致。本研究中，122例WHO Ⅳ級膠質瘤患者中，92例(75.4%)術后癲癇控制滿意，而在71例及41例WHO Ⅱ級及Ⅲ級患者中，術后分別為34例(47.9%)及22例(53.6%)癲癇控制滿意。結果提示，癲癇發作率與膠質瘤病理分級之間存在明顯負相關。其原因可能包括：低級別腫瘤患者的預期壽命延長可能導致癲癇發作率升高；快速生長的腫瘤由于顯著縮短了患者的生存時間，癲癇發生所必需的時間不足；緩慢生長的腫瘤細胞可能具有內在的致癲癇特性。由于膠質瘤的生物學特征，其TAE具有獨特的發作特點。例如，術后無癲癇發作的患者更可能患有Ⅳ級膠質瘤，而Ⅱ、Ⅲ級膠質瘤癲癇發作模式均呈散在分布。雖然術前無癲癇發作、全切和無組織學進展是術后獲得無癲癇發作的預測因子[1]，但是癲癇并非Ⅳ級膠質瘤患者預后的主要因素[5]；Ⅳ級膠質瘤患者生存期的延長主要得益于完整腫瘤切除聯合替莫唑胺同步放化療[5]。本研究中，術后癲癇發作控制在6個月內與再次切除時的組織學進展相關，這種模式多發生在Ⅱ、Ⅲ級膠質瘤患者中，可能與再次手術時考慮到腫瘤進展或浸潤生長模式，多采取最大范圍的完全切除方式，從而消除了癲癇發作起始區有關。

3.3 癲癇發作模式與腫瘤病理分級關系 波動性發作是TAE患者最常見的模式，其中最常見于Ⅱ級和Ⅲ級膠質瘤患者，這是由于Ⅱ級和Ⅲ級膠質瘤患病率更高、病情呈緩慢進展，同時致癲癇作用強于Ⅳ級膠質瘤[1]。本研究中，這一模式患者的患病年齡明顯小于其他模式，這可能與較小年齡患者Ⅳ級膠質瘤發生率較低，更有機會獲得疾病發展波動的過程有關，說明腫瘤進展可驅動癲癇的發作，同時說明再次手術最大安全范圍的切除有助于消除癲癇發作起始區，從而延長無癲癇發作期，與研究[6]結果相似。TAE通常遵循腫瘤復發、進展引起癲癇發作，輔助化療及放療有助于緩解癲癇發作的規律。此外，最近的一項研究[7]發現，癲癇發作可能在MRI檢測到膠質瘤復發前出現，提示在隨訪期間癲癇發作應被視為腫瘤可能復發的預警信號。本組數據提示，TAE術后發作控制良好多發生在高級別膠質瘤患者中，但既往研究[8]表明其主要發生在Ⅱ級膠質瘤中。出現上述差異的具體機制尚不清楚，需進一步研究。

3.4 術前發作、腫瘤切除程度與癲癇預后 術前癲癇發作及腫瘤殘留是預測癲癇控制不良的強預測因素。雖然腫瘤本身是癲癇發作的來源，但腫瘤周圍區域目前被認為是造成癲癇發生的關鍵區域。Ⅰ～Ⅲ級膠質瘤和耐藥性癲癇患者的腦電圖提示，癲癇發作區多位于包括位于離腫瘤邊緣1.5 cm以外的組織[9]。本課題組以往研究[10]發現，16.1%的腦膜瘤TAE 患者術前腦電圖檢查提示異常放電區域位于腫瘤的遠隔部位，多位于腫瘤周圍3 cm以內。這也間接為膠質瘤手術采取最大安全切除范圍提供了理論依據[11]，但是否對所有腦腫瘤患者進行擴大切除術仍然存在爭議。本研究結果表明，如果患者術前出現癲癇發作，術中未能全切腫瘤，術后存在癲癇控制不良高風險時，術后應及時進行AEDs治療并進行血藥濃度監測。如果癲癇持續存在，則應考慮術后頑固性癲癇可能。結合腫瘤的狀態和位置，考慮是否對患者進行再次切除或全面的癲癇評估，以確定和消除發作起始區。但這一抉擇對患者特別是Ⅳ級膠質瘤患者來說是困難的。因此，對TAE的評估尚需要進一步完善，在考慮腫瘤切除的同時，必須判斷癲癇的原發因素是否來自腫瘤、是否存在獨立的發作起始區或存在遠隔的發作起始區。本研究中，術后23.9%的患者出現癲癇波動性發作，12.8%的患者術后癲癇控制不良。如果實施擴大切除腫瘤，但術后癲癇控制不良，就說明術前評估不完整，遺漏了癲癇發作起始區，而且該類癲癇可能不能歸為TAE。

本研究中，30例(12.8%)術后癲癇持續發作患者的膠質瘤病理分級無明顯的傾向性，但這些患者存在共同的特點：由于受到局部解剖的限制，未能全切腫瘤。這些殘余瘤體對局部腦組織的刺激仍然存在，或術后隨著腫瘤的進展導致新的致癇灶形成。此外，當術中發現癲癇發作起始區位于功能區時，實施皮層內切除的患者術后神經功能缺損的風險較高[12]。此時術中可能選擇軟膜下橫切術或低功率電灼等姑息性手術。但這些術式存在一定程度的缺陷：這些術式多與切除性手術聯合運用，不能明確術后療效歸因于姑息性手術還是病灶切除性手術，其療效難以評價；在臨床操作中不易精準地阻斷所有癲癇灶的傳導途徑，而這可能是癲癇發作的原因。上述結果說明，促成術后難治性癲癇原因是多方面的，解決這一難題還需進一步探索。

此外，再次手術獲得組織學進展依據是判斷腫瘤進展的金標準。然而，部分有確切腫瘤進展的患者不適合進行手術；同時，國際上目前尚缺乏膠質瘤假性進展的專家共識，使腫瘤復發與假性進展的鑒別較為困難。因此，組織學進展與癲癇發作之間的關系也須進一步探索。

3.5 術后抗癲癇治療 對于Ⅱ～Ⅲ級膠質瘤患者，長期無癲癇發作后可能發生癲癇復發。因此，雖然部分非腫瘤的頑固性癲癇患者嘗試早期停藥后并癲癇無復發[13]，但膠質瘤患者 ，特別是術后6個月以上出現癲癇發作時，必須謹慎停用AEDs。本組患者中，27例停用AEDs后，8例隨后出現發作。而且，本研究提示，如果有腫瘤進展的證據，更不應停用AEDs。本研究提示，AEDs治療成功率低的原因可能是藥物治療不足，僅63.3%的“從未獲得無發作”者達到耐藥性癲癇診斷標準。隨訪中發現患者AEDs治療方案沒有升級，而指南中目前也缺乏高效準確識別頑固性癲癇的方法[14]。而且，TAE的影響因素復雜，評估患者是否耐藥受到更多局限。

綜上所述，本研究分析了膠質瘤相關性癲癇術后癲癇的發作模式，初步探索術后癲癇相關危險因素，為對該病的進一步認識提供了一定的理論依據。膠質瘤相關性癲癇患者病情受到手術切除程度、組織病理分級、腫瘤復發進展、術后放化療等多重因素的影響，使得這一疾病處于高度變化中，病程中癲癇發作模式各異。因此，對于膠質瘤相關癲癇患者，應進行個體化評估與治療。此外，由于高級別膠質瘤術后患者生存時間有限，缺乏癲癇的自然發展過程，故本研究的結論還須進一步研究證實。