絕經后子宮內膜增厚的臨床病理特征分析

李凱麗，楊 萍，阮陽陽，白 瑞，徐曉涵

(石河子大學醫學院第一附屬醫院婦科，新疆 石河子 832008)

子宮內膜癌的發病率近年來逐年上升，在發達國家和我國部分發達地區其已成為發病率最高的女性生殖道惡性腫瘤[1]。隨著人口老齡化日益嚴重，已絕經人群明顯增加。90%的子宮內膜癌發生在絕經后伴有不規則陰道流血(abnormal uterine bleeding,AUB)的婦女，另有5%～10%發生在絕經后無AUB的婦女[2]。

目前絕經后子宮內膜厚度超過多少應當進行內膜活檢尚無定論。一項大規模的前瞻性研究表明，當內膜厚度<4mm時，內膜癌發生率僅為1/917，同時絕經后伴AUB的女性患子宮內膜癌的風險小于1/100[3]。因此，本研究以子宮內膜4mm為子宮內膜增厚的截斷值，分析絕經后內膜增厚的臨床病理特征，評估絕經后子宮內膜增厚人群發生內膜惡性病變的危險因素，并初步探討絕經后子宮內膜增厚且無AUB人群行子宮內膜活檢的最佳閾值篩查厚度，為臨床提供參考。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

收集2017年1至12月在新疆石河子大學醫學院第一附屬醫院婦科就診的子宮內膜厚度≥4mm且接受宮腔鏡檢查及診斷性刮宮的絕經后女性的臨床病理資料,共180例。入選標準：年齡>40歲，絕經時間>1年。排除標準：圍絕經期女性，使用激素治療及有肝臟疾病、血液系統疾病、惡性腫瘤病史者。宮腔操作前均獲得患者知情同意。良性內膜指絕經后內膜、內膜息肉、黏膜下肌瘤、內膜單純性增生和內膜復雜性增生，惡性內膜指子宮內膜非典型增生和子宮內膜癌。

1.2 研究方法

根據有無絕經后異常出血，將研究對象分為AUB組和無AUB組，各90例。采用回顧性研究的方法，以經陰道超聲檢查報告單中子宮內膜厚度(雙層)、子宮內膜活檢病理報告為標準，對比分析AUB組和無AUB組的臨床資料和子宮內膜病理檢查結果的差異。分析絕經后子宮內膜增厚人群發生子宮內膜惡性病變的危險因素。根據受試者操作特性曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)尋找絕經后子宮內膜增厚且無AUB的人群行內膜癌變篩查最佳的內膜厚度預測值。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 兩組子宮內膜病理檢查結果比較

AUB組和無AUB組最常見的子宮良性內膜均是絕經期內膜(33.34% vs.48.90%)，其次為內膜息肉(17.78%vs.24.44%)和內膜單純性增生(14.44% vs.18.89%)。兩組絕經期內膜及內膜癌的分布構成比較差異均有統計學意義(χ2值分別為6.763、18.127，均P<0.05)，見表1。

AUB組發現子宮內膜癌26例、非典型增生1例和復雜性增生3例，子宮內膜癌患者包括22例Ⅰ型子宮內膜癌(其中4例病理檢查提示合并部分復雜性非典型增生)，4例Ⅱ型子宮內膜癌；1例子宮內膜非典型增生提示合并復雜性增生；3例提示小灶/部分復雜性增生合并單純性增生。無AUB組發現3例子宮內膜癌(其中2例提示合并復雜性非典型增生)；1例子宮內膜非典型增生，未提示合并復雜性增生；1例復雜性增生。

表1 AUB組和無AUB組患者的子宮內膜病理特點 [n(%)]

注：絕經期內膜主要指絕經期萎縮性子宮內膜或無組織而細胞學涂片陰性的病理結果[4]。

2.2 兩組患者一般資料比較

兩組患者一般資料比較顯示，無AUB組患者的內膜厚度顯著低于AUB組，差異有統計學意義(P<0.05)；而年齡、初潮年齡、絕經年齡、絕經年限，以及合并高血壓、糖尿病或不孕史情況在兩組間的分布差異無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

表2 AUB組與無AUB組一般臨床資料的比較

2.3 內膜惡性病變危險因素分析

2.3.1 兩組內膜惡性病變的單因素分析

年齡≥60歲、初潮年齡≤12歲、絕經年齡≥50歲、不孕史均是AUB組內膜惡性病變的影響因素(χ2值分別為6.731、5.494、4.935、6.732，均P<0.05)，AUB組中惡性內膜的平均內膜厚度顯著高于良性內膜，差異有統計學意義(t=-4.163，P<0.05)，而絕經年限≥25年的患者發生內膜惡變的幾率(1.11%，1/90)遠低于絕經年限<25年(28.89%，26/90)的患者(χ2=5.400，P<0.05)。無AUB組，僅發現惡性內膜的平均內膜厚度高于良性內膜，差異有統計學意義(t=-3.085，P<0.05)，其他比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表3。

2.3.2 AUB組臨床病理資料的多因素分析

進一步分析AUB組子宮內膜惡變的高危因素，通過Logistic逐步回歸分析患者的臨床病理資料，發現內膜厚度、年齡≥60歲、初潮年齡≤12歲及絕經年限≥25年是AUB組患者影響內膜惡變的獨立因素(均P<0.05)，見表4。

2.4 絕經后無AUB且子宮內膜增厚≥4mm人群內膜最佳篩查厚度

在無AUB組中計算ROC曲線上約登指數最高時的臨界點為最佳分界值，分析結果顯示：絕經后無AUB且子宮內膜增厚人群的內膜厚度的最佳臨界值為9.50mm時，AUC最大，為0.808(95%CI：0.785～0.904，P=0.000)，對應的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為75.00%、95.35%、42.85%、98.80%，見圖1。

表3 AUB組與無AUB組內膜惡性病變的危險因素分析

表4 AUB組組內臨床病理資料的多因素分析

圖1陰道超聲測量的內膜厚度檢測內膜惡性病變的ROC曲線

Fig.1 ROC curve of endometrial malignant lesions measured by vaginal ultrasound

3 討論

3.1 絕經后子宮內膜增厚伴AUB的女性應常規行內膜活檢

絕經后伴AUB是子宮內膜癌的危險因素，尤其是超聲提示子宮內膜增厚時更應警惕子宮內膜惡性可能。吳瓊蔚等于2013年報道絕經后子宮內膜增厚的人群中，有AUB組患者內膜癌的發生率(37.37%)明顯高于無AUB的患者(4.89%)。本研究結果顯示，在無AUB組，內膜癌發生率為3/90(3.33%)，與文獻報道大體一致(3.80%)；而AUB組中，內膜癌發生率為26/90(28.88%)，高于文獻報道(10%～20%)[5-6]。因此，絕經后子宮內膜增厚伴AUB的患者必須警惕子宮內膜惡性病變可能，應及時行子宮內膜活檢明確診斷。

此外，有研究表明在絕經后伴AUB且子宮內膜增厚人群中，絕經延遲、初潮年齡小及合并不孕不育史、高血壓、糖尿病與子宮內膜癌的發病率密切相關，即使是在絕經后子宮內膜增厚不伴AUB的人群中，患有高血壓、糖尿病的患者均應得到積極的處理[7]。本組研究顯示，伴隨AUB的患者，絕經年齡晚、絕經時間短、初潮年齡小、合并不孕史是子宮內膜惡性病變的影響因素，這可能與子宮內膜持續受到雌激素刺激，無孕激素抵抗，從而刺激了子宮內膜的異常增長有關。本組研究中有AUB患者的平均子宮內膜厚度為(10.01±5.69)mm，顯著高于無出血患者的平均內膜厚度(7.59±3.34)mm，也說明了絕經且伴有AUB的患者如有子宮內膜增厚，子宮內膜發現惡性病變的風險增高。這部分女性應進一步行子宮內膜的分段診刮或者在宮腔鏡的輔助下行內膜診刮術以明確診斷[8]。本組研究中高血壓、糖尿病與子宮內膜癌的發生相關性不顯著，這可能與納入研究的樣本量有限有關。

3.2 絕經后內膜增厚不伴AUB人群可選擇性行內膜活檢

近年來，隨著超聲檢查的廣泛使用，發現無AUB絕經后女性中子宮內膜增厚的發生率大大提高。目前對于這部分患者的研究較少，對于子宮內膜厚度超過多少應當進行內膜活檢尚無定論[9-12]。一項針對268例無AUB的絕經后婦女的前瞻性研究發現，在所有的界值中，內膜厚度≥8mm的預測準確性最好(陽性似然率和陰性似然率分別為10.05和0.22)[13]。Smith-Bindman等[14]的報道建議內膜厚度>11mm為無癥狀的絕經后子宮內膜增厚患者的常規內膜篩查厚度。在2015年的美國癌癥協會指南[15]中推薦，平均風險或者高風險的女性在圍絕經期出現出血癥狀需要就診。但根據2018年ACOG委員會意見[16]：對于無絕經后出血的女性，若不合并子宮內膜癌的高危因素時，即使子宮內膜>4mm，也不需要常規檢查。

本研究中，絕經后子宮內膜增厚且不伴AUB的90例患者中，僅子宮內膜厚度為內膜惡變的唯一危險因素，共3例患內膜癌，其內膜厚度分別為10mm、12mm和12mm。而絕經后子宮內膜增厚且伴AUB的90例患者中，26例患內膜癌，內膜厚度范圍為4～25mm，中位數為10mm，子宮內膜厚度為絕經后子宮內膜增厚不伴AUB患者內膜惡性病變的唯一危險因素。本研究提示，以絕經后不伴AUB且子宮內膜厚度≥9.50mm為界值時，子宮內膜癌的特異度達到95.35%，其陰性預測值更是達到98.80%，與張麗等于2017年的報道一致。因此，對于絕經后無AUB的患者，當子宮內膜厚度≥9.50mm時要高度警惕子宮內膜惡性病變，應及時行子宮內膜活檢以明確診斷。