維生素D和鈣劑對多囊卵巢綜合征的治療作用

滑 瑋，鄒 偉，陳 琳，樊 麗，黃艷紅

(空軍軍醫大學西京醫院婦產科，陜西 西安 710032)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是以無排卵或稀發排卵，卵巢多囊樣改變及高雄激素表現或高雄激素血癥為特征，常伴有胰島素抵抗(insulin resistance，IR)及糖、脂代謝異常等內分泌紊亂的臨床綜合征。育齡期婦女PCOS的發病率為6%～7%[1]，它不僅影響患者的內分泌、生殖系統的功能，而且與代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)、心血管系統疾病關系密切[1]，特別是與糖代謝異常及IR關系密切[2]。有研究表明，維生素D水平在PCOS患者中普遍低于正常值，且與PCOS人群的IR、肥胖、高雄激素血癥、生殖力下降、遠期并發癥、卵巢功能及抑郁癥的發生等相關，通過維生素D補充治療及生活方式的改變或許可以改善上述情況，進而提高PCOS患者的生殖力及生活質量[3]。本研究選取維生素D缺乏、伴有IR的PCOS患者為研究對象，補充維生素D3和鈣劑3個月，觀察治療后患者內分泌紊亂、IR的改善情況，評估維生素D3對于PCOS患者的治療效果。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年3至8月在空軍軍醫大學西京醫院婦產科生殖中心就診的初診PCOS患者進行初步篩選。初篩標準為2003年鹿特丹標準，即符合以下三條中的兩條：①持續無排卵或稀發排卵；②高雄激素血癥或高雄激素臨床表現；③卵巢呈多囊樣改變。所有通過初篩的患者進行二次篩選：即血清25-(OH)D檢測及糖耐量試驗。入組標準：血清25-(OH)D低于20ng/mL；口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)提示IR。排除標準：有感染性、內分泌和代謝性疾??；肝功能異常；有乙肝等肝病史；有慢性腎病史；近3個月內使用過胰島素增敏劑，口服避孕藥、抗癲癇藥、維生素D和鈣劑等。所有入組患者在被告知該研究的意義后都接受單純維生素D和鈣劑的治療，并愿意維持原有的生活方式，如飲食習慣、日曬時間、運動方式及時間等，均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 測定每位入組患者的基礎指標

測定治療開始前患者的身高、體重，計算身體質量指數(body mass index,BMI)，記錄入組患者的血清25-(OH)D值、空腹血糖、空腹胰島素。在月經周期的第2～3天(PCOS閉經患者的采血時間滿足B超未見優勢卵泡發育)，清晨空腹靜脈采血，化學發光法測定血清中睪酮(testosterone,T)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平。采用酶聯免疫吸附法檢測試劑盒來測量空腹胰島素(R&D systems，美國)和25-(OH)D(IDS公司，英國)。

1.2.2 治療方法與效果評估

每位患者每日給予維生素D(1 000IU/d)和鈣劑(500mg/d)，每個月治療結束后測定血清25-(OH)D值，以防止維生素D服用過量產生毒性[血清25-(OH)D>150ng/mL提示維生素D過量]。3個月治療完成后，重新測定體重，計算BMI，測定血清25-(OH)D值、空腹血糖、空腹胰島素，以及血清T、FSH、LH水平。通過對比患者治療前后各項指標的變化，評估補充維生素D和鈣劑對PCOS患者的治療效果。

1.3 統計學方法

2 結果

最終篩選獲得45位患者作為研究對象。研究對象平均年齡為(25.58 ±5.16)歲，依從性均好，均完成3個月的治療及治療前后各項指標的檢測。

治療3個月后，血清25-(OH)D水平與治療前相比有顯著提高，由(17.32±8.21)ng/mL上升至(29.44 ±7.82)ng/mL，差異有統計學意義(P<0.05)。在維生素D3缺乏狀態改善的基礎上，所有患者的血清總睪酮、LH顯著下降，差異均有統計學意義(均P<0.05)，而BMI、FSH、空腹血糖、空腹胰島素變化不明顯，差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

比較指標治療前治療后tPBMI(kg/m2)23.72±4.1024.13±5.090.0360.43225-(OH)D(ng/mL)17.32±8.2129.44±7.82a2.9680.008總睪酮(ng/mL)75.51±30.3565.32±21.46a3.4620.003FSH(mIU/mL)6.25±1.257.36±1.580.0250.458LH(mIU/mL)9.46±3.277.52±3.73a3.7570.002空腹胰島素(μIU/mL)22.31±6.2624.28±4.870.0820.213空腹血糖(mg/dL)81.72±23.4178.85±24.680.0640.151

注：aP<0.01。

3 討論

3.1 維生素D與多囊卵巢綜合征

人體內的維生素D主要為皮膚中的7-脫氫膽固醇在日光中紫外線照射下形成的膽骨化醇，即內源性維生素D3。內源性維生素D3在肝臟經25-羥化酶作用后形成25-(OH)D3，25-(OH)D3是維生素D在人體血液循環中的主要形式，常作為評估個體維生素D營養狀況的檢測指標。目前，關于PCOS患者維生素D水平的研究結果不盡相同，孟婕等于2013年研究發現，PCOS人群的血清25-(OH)D水平較對照組顯著降低。

3.2 維生素D與高雄激素血癥

高雄激素血癥作為PCOS的突出特征，嚴重影響卵巢排卵功能。有研究發現，維生素D缺乏會影響IR，機體會代償性升高胰島素水平而形成高胰島素血癥[4]。高胰島素血癥使卵巢細胞色素P450-17α羥化酶(卵巢和腎上腺合成雄激素的關鍵酶)的活性增強，刺激卵巢雄激素的合成增多，進而引發高雄激素血癥。同時，高胰島素血癥可抑制肝臟合成性激素結合球蛋白，使體內游離睪酮的濃度升高。高胰島素水平還可使垂體分泌過量的LH，造成LH/FSH比值升高。升高的LH和胰島素共同刺激卵巢卵泡膜細胞和間質細胞，進一步升高雄激素，形成惡性循環。如果維生素D缺乏得到糾正，就有可能逆轉上述循環。本研究通過給PCOS患者補充維生素D3和鈣劑，觀察到治療后患者體內的總睪酮和LH水平有所下降，且有統計學意義(P<0.05)，這就意味著PCOS患者體內的性激素代謝紊亂得到了一定程度的糾正，其機制可能與IR的改善有關。本試驗由于治療時間較短，在降低雄激素水平方面未見明顯的治療效果，故未觀察高雄激素血癥的表現(多毛、痤瘡等)有無改善。

3.3 維生素D與高胰島素血癥

胰島素抵抗和高胰島素血癥作為PCOS的重要疾病生理過程，使得PCOS患者遠期發展成糖耐量受損和2型糖尿病的風險大大增加[5]。研究發現，維生素D缺乏與血糖清除和胰島素分泌功能的下降有密切關系，25-(OH)D的水平與胰島素敏感性呈正相關調節，而與β細胞功能呈負相關調節[6]。Zella等于2003年研究發現，通過口服25-(OH)D可以保護非肥胖糖尿病患者發展成胰島素依賴性糖尿病患者；Karada等[7]、Seyyed等[8]也報道維生素D的補充治療可以提高胰島素的敏感性，降低空腹血糖。本研究治療前后PCOS患者整體血糖水平和胰島素水平無顯著下降。分析原因可能與研究樣本量小，代表性有限有關。此外，現有文獻對于補充維生素D對IR的療效的報道也有較大差異。有學者報道，維生素D治療對糖耐量異常或2型糖尿病患者的IR狀態無明顯改善作用或可導致IR加重[9]。Krul-Poel等[10]報道，維生素D治療1個月增加了2型糖尿病患者第一階段胰島素的分泌，但是對IR無明顯效應。agowska等[11]關于維生素D補充治療在PCOS患者中應用的一項研究報道，15例肥胖型PCOS患者補充維生素D后，出現第一階段胰島素的分泌，靜脈血糖耐量試驗結果顯示對IR無明顯影響。這些研究結果之所以不同，是因為維生素D受體(VDR)或維生素D結合蛋白(VDBG)的多態性。VDR在大多數組織都有表達，包括胰腺β細胞、脂肪細胞和肌肉組織。到目前為止，已有多種不同的關于VDR和VDBG多態性的描述。由于存在這些多態性，鈣代謝、脂肪功能、胰島素分泌和細胞因子表達等都會有所不同，這些差異可能對IR和2型糖尿病的發展產生作用。本研究系初步研究，故并未將VDR多態性的因素納入試驗設計中，因此可能造成試驗結果與其他報道的不一致。

綜上所述，本研究結果顯示，維生素D3和鈣劑的補充，對于維生素D缺乏的PCOS患者，是非常有潛力的治療選擇，可在同時改善高雄激素血癥和IR的基礎上，糾正患者內分泌紊亂，降低PCOS患者發生遠期并發癥的風險，且未發現維生素D過量中毒現象，治療安全性好。在今后的研究中，我們希望能將研究范圍擴大到所有PCOS患者，設計更為完善的臨床試驗，進一步研究維生素D3和鈣劑對PCOS患者的臨床益處，為提高PCOS的綜合治療效果提供新的思路。