胃腺癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子-3、-5和白細(xì)胞介素-17A表達(dá)及相關(guān)性

胡乃軍 紀(jì) 紅

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科，遼寧 錦州 121001)

胃腺癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子-3、-5和白細(xì)胞介素-17A表達(dá)及相關(guān)性

胡乃軍 紀(jì) 紅1

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院普外科，遼寧 錦州 121001)

目的 檢測(cè)胃腺癌信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子(STAT)-3、-5和白細(xì)胞介素(IL)-17A的表達(dá)，探討三者的關(guān)系及臨床意義。方法 確診為胃腺癌并行手術(shù)治療的106例患者作為觀察組，胃黏膜高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變的蠟塊組織21例作為對(duì)照組1，胃黏膜低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變蠟塊組織21例作為對(duì)照組2，非腫瘤性胃黏膜蠟塊組織21例作為對(duì)照組3。應(yīng)用免疫組化方法檢測(cè)4組中STAT-3、STAT-5和IL-17A的表達(dá)。結(jié)果 4組中STAT-3、STAT-5和IL-17A的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)，觀察組中STAT-3、STAT-5和IL-17A的表達(dá)與腫瘤的最大徑、浸潤(rùn)深度密切相關(guān)，STAT-3和STAT-5的表達(dá)均與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管累犯密切相關(guān)(均P<0.05)。相關(guān)分析顯示STAT-3和IL-17A、STAT-5和IL-17A之間均呈正相關(guān)(均P<0.05)。結(jié)論 胃腺癌中STAT-3、STAT-5和IL-17A高表達(dá)對(duì)腫瘤的形成和進(jìn)展均有促進(jìn)作用，三者可能具有一定的協(xié)同作用。

胃腺癌；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子(STAT)-3；STAT-5；白細(xì)胞介素(IL)-17A

胃癌中最多見(jiàn)的是胃腺癌，病變形成和進(jìn)展中涉及較多的基因和蛋白表達(dá)的異常因素〔1〕。研究顯示信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子(STAT)-3、-5在腫瘤進(jìn)展中可能有重要作用〔2，3〕，二者可能與白細(xì)胞介素(IL)-17A具有一定的協(xié)同作用〔4〕。本文對(duì)胃腺癌患者術(shù)后組織中STAT-3、STAT-5和IL-17A蛋白表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，分析其臨床意義及相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年6月至2015年6月錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)病理醫(yī)師確診為胃腺癌后并行手術(shù)治療的患者106例作為觀察組，留取術(shù)后石蠟包埋的組織。男55例，女51例，年齡26～86歲，平均59.5歲。納入均符合世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)。胃黏膜高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變蠟塊組織21例作為對(duì)照組1，男11例，女10例，年齡35～76歲，平均51.2歲。胃黏膜低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變蠟塊組織21例作為對(duì)照組2，男10例，女11例，年齡30～78歲，平均54.7歲。非腫瘤性胃黏膜蠟塊組織21例作為對(duì)照組3，男12例，女9例，年齡40～82歲，平均56.9歲。4組性別、年齡無(wú)明顯差異(P>0.05)。

1.2 STAT-3、STAT-5和IL-17A的檢測(cè)方法 STAT-3、STAT-5和IL-17A的檢測(cè)均基于石蠟包埋術(shù)后組織，切片。STAT-3、STAT-5和IL-17A的檢測(cè)應(yīng)用免疫組化SP法，二氨基聯(lián)苯胺(DAB)顯色，嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行操作，做好質(zhì)量控制。

1.3 STAT-3、STAT-5和IL-17A的判定方法 STAT-3、STAT-5的表達(dá)部位是細(xì)胞質(zhì)，部分表達(dá)于細(xì)胞核，IL-17A的表達(dá)部位是細(xì)胞質(zhì)，以出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性反應(yīng)細(xì)胞，在低倍鏡下選擇上皮細(xì)胞的視野進(jìn)行觀察，然后在400倍視野下進(jìn)行計(jì)數(shù)，共選擇3個(gè)視野，計(jì)算陽(yáng)性率，取平均值，以<10%定為陰性，以≥10%定為陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS6.12進(jìn)行χ2檢驗(yàn)和線性相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1 4組中STAT-3、STAT-5和IL-17A陽(yáng)性率的比較 4組中STAT-3、STAT-5和IL-17A的陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)。見(jiàn)表1。

2.2 觀察組不同臨床特征分組中STAT-3、STAT-5和IL-17A的比較 STAT-3、STAT-5和IL-17A的表達(dá)與腫瘤最大徑、浸潤(rùn)深度密切相關(guān)，STAT-3和STAT-5的表達(dá)均與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管累犯密切相關(guān)(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 4組STAT-3、STAT-5和IL-17A陽(yáng)性率比較〔n(%)〕

表2 觀察組不同臨床特征分組中STAT-3、STAT-5和IL-17A的比較〔n(%)〕

2.3 觀察組中STAT-3、STAT-5和IL-17A的相關(guān)性 STAT-3和IL-17A(r=0.47，P=0.035 7)、STAT-5和IL-17A(r=0.44，P=0.039 8)表達(dá)呈正相關(guān)。

3 討 論

胃腺癌是胃黏膜上皮呈腺樣分化的一種惡性上皮性腫瘤，病變有多種因素，長(zhǎng)期萎縮性胃炎發(fā)展為癌是最常見(jiàn)的原因。腸型胃癌隨年齡增長(zhǎng)速度明顯高于彌漫型胃癌〔5〕。在病變形成過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞間質(zhì)的炎性反應(yīng)明顯，且對(duì)病變形成有一定的影響〔6〕。Th17細(xì)胞是新發(fā)現(xiàn)的T輔助細(xì)胞，包括成員IL-17A～E，家族中成員具有高度同源性，其中IL-17A為發(fā)起成員，IL-17A可以與機(jī)體的上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多種細(xì)胞表面的受體相結(jié)合后發(fā)揮其特有的生物學(xué)作用〔7～9〕。研究顯示IL-17A能誘導(dǎo)炎性相關(guān)因子的產(chǎn)生，促進(jìn)趨化因子的釋放〔10〕。還有研究認(rèn)為IL-17A可以刺激支氣管上皮杯狀細(xì)胞與黏膜下腺體產(chǎn)生黏液，刺激IL-6等促炎因子的產(chǎn)生〔11〕。STAT家族是一組具有高度同源性的轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的信號(hào)向細(xì)胞核傳導(dǎo)，影響靶基因的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)具有調(diào)控細(xì)胞的功能〔12〕。STAT-3、STAT-5是家族中典型代表，可被多種細(xì)胞因子如IL-2、IL-6和IL-17等多肽類配體激活，進(jìn)而參與腫瘤的生長(zhǎng)、分化、增生和惡性轉(zhuǎn)化的過(guò)程〔13〕。研究顯示當(dāng)配體與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，細(xì)胞受體被激活，STAT3蛋白通過(guò)自身的SH2結(jié)構(gòu)域相互作用后被招募到受體結(jié)合位點(diǎn)〔14，15〕，然后STAT直接通過(guò)受體激酶而被磷酸化或間接通過(guò)中間激酶而活化，通過(guò)與其他轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件的相互作用來(lái)調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)〔16，17〕。

本研究提示STAT-3、STAT-5和IL-17A高表達(dá)在胃黏膜上皮細(xì)胞惡變過(guò)程中起重要作用，STAT-3、STAT-5和IL-17A高表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和向肌層、外膜組織的侵襲，此時(shí)腫瘤生長(zhǎng)活躍，腫瘤增殖快，細(xì)胞異型性明顯，細(xì)胞惡性程度增高。本文提示STAT-3和STAT-5高表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤的淋巴道播散。STAT-3和STAT-5可能是轉(zhuǎn)移相關(guān)的蛋白，其高表達(dá)時(shí)使腫瘤呈現(xiàn)高轉(zhuǎn)移的狀態(tài)。此時(shí)在臨床及病理診斷中對(duì)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)隔器官進(jìn)行檢查是必要的。本文提示STAT-3和STAT-5均與IL-17A具有協(xié)同作用，IL-17A是炎性和免疫相關(guān)的細(xì)胞因子，腫瘤細(xì)胞周圍炎性反應(yīng)明顯，IL-17A在可以活化STAT3的表達(dá)，進(jìn)而使腫瘤性病變與免疫性反應(yīng)聯(lián)系在一起〔18，19〕。研究認(rèn)為STAT3可以識(shí)別出靶基因DNA特異的反應(yīng)元件并與其相互結(jié)合，對(duì)Bcl-xl、Bcl-2等細(xì)胞周期調(diào)控基因和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的有效表達(dá)起一定作用，進(jìn)而誘發(fā)免疫性疾病和腫瘤性疾病〔20〕。陳芳〔21〕認(rèn)為IL-17A可以與基質(zhì)金屬蛋白酶相互結(jié)合，聚集中性粒細(xì)胞在炎癥區(qū)域，同時(shí)對(duì)腫瘤的侵襲起重要促進(jìn)作用。Th17 細(xì)胞分泌的IL-6、IL-2、IL-23等細(xì)胞因子可以誘導(dǎo)STAT3的磷酸化(P)，進(jìn)而形成P-STAT3，而P-STAT3能結(jié)合IL-17mRNA，促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄，引起IL-17A的表達(dá)明顯增加(環(huán)式循環(huán))。

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〔2016-04-26修回〕

(編輯 苑云杰)

胡乃軍(1983-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事普外科疾病研究。

R735

A

1005-9202(2017)10-2464-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.10.052

1 錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科