一例二尖瓣機械瓣膜血栓患者的藥學監護

彭文星，林 陽，張進華（.首都醫科大學附屬北京安貞醫院藥事部，北京 0009；.福建醫科大學附屬協和醫院藥學部，福建 福州35000）

心臟機械瓣膜置換術是一種常見的抗凝適應證，機械瓣膜置換術后需終身規律的進行抗凝治療，若治療過量可能引起出血，如腦出血等，治療不達標可能引起血栓，包括瓣膜血栓，系統血栓等。對于發生瓣膜血栓的患者，常見的治療方案包括手術治療、溶栓治療等，本文主要討論心臟瓣膜置換術后卡瓣溶栓治療方案的指征、藥物治療及監護策略等。

1 病例概況

患者，女性，51歲，身高150 cm，體質量58 kg，因“二尖瓣置換術后3年，活動后胸悶，氣促4個月”入院。患者入院前3年，因活動后出現胸悶、氣促，偶伴心悸，上一層樓即感不適，就診于福建協和醫院，查心臟彩超示“二尖瓣狹窄（重度）伴返流Ⅰ度”，診斷為“風濕性心臟病，二尖瓣狹窄”，排除手術禁忌后行“二尖瓣機械瓣置換術”，手術順利，術后恢復可。出院后患者長期自服華法林（上海信誼藥廠有限公司，2.5 mg）治療，劑量1.875 ～ 3.750 mg之間調整，既往凝血功能檢測結果不詳，近1年未進行凝血功能檢測。4個月前無明顯誘因活動后出現胸悶、氣促不適，勞累后偶少量鼻出血，咳嗽伴有少量血絲，爬2 ～3層樓即感氣促，夜間能平臥休息，再次就診于福建協和醫院。患者既往無高血壓病等合并癥，未發現藥物食物過敏史。

入院后查體：T 36.1 ℃，P 75次·min-1，R 20次·min-1，BP 118/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清楚，口唇無紫紺，頸靜脈未見怒張，頸動脈未見異常搏動。雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及少許濕性啰音。HR 75次·min-1，節律齊，心尖部可聞及Ⅲ/Ⅳ級收縮期噴射樣雜音，向心前區傳導，P2亢進，P2 ＞A2。輔助檢查：心臟彩超示：二尖瓣置換術后，二尖瓣口有效面積1.2 cm2（考慮卡瓣），三尖瓣中度反流，伴肺動脈高壓。入院診斷：心臟術后，二尖瓣機械瓣置換狀態，肺動脈高壓，心功能Ⅱ級。

2 主要治療經過

《2014 AHA/ACC心臟瓣膜病指南》[1]推薦：如果患者為右側血栓則建議溶栓治療（Ⅱa），如果患者為左側血栓則建議再進行經食管心臟超聲的檢查，若血栓大小＜ 0.8 cm2，且心功能Ⅰ/Ⅱ級，則推薦溶栓治療（Ⅱa）。患者為二尖瓣機械瓣血栓，屬于左側血栓，且患者心功能Ⅱ級，無高血壓病史，沒有溶栓禁忌癥[1-5]，經過患者及家屬同意后進行溶栓治療。

常見的溶栓藥物包括：阿替普酶（alteplase，rt-PA）、鏈激酶（streptokinase，SK）、尿激酶（urokinase，UK），各溶栓藥物推薦治療方案見表1，由于該患者經濟條件較差，阿替普酶價格較貴，院內無鏈激酶，故在醫生和患者及家屬的協商下選擇尿激酶進行溶栓。

臨床藥師根據患者體重，建議給予尿激酶50萬單位溶于50 mL生理鹽水中，以10 mL·h-1泵入，并監測患者纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）變化，醫生采納該方案，患者以10 mL·h-1泵入5 h后，復查FIB為1.57 g·L-1。臨床藥師建議降低尿激酶的輸注速度，改為4 mL·h-1泵入，同時補充纖維蛋白原，以防患者發生腦出血，之后繼續監測FIB變化。次日復查超聲心動，觀察瓣膜血栓變化情況。之后患者FIB處于1.5 ～ 1.8 g·L-1，臨床醫生在藥師的建議下繼續補充纖維蛋白原共3支，同時尿激酶泵入速度降低至2 mL·h-1，之后患者的FIB升高至2.0 ～ 2.5 g·L-1，繼續泵入尿激酶直至復查心臟超聲，確認血栓溶解后停用。

患者于3月25日下午和3月26日上午分別復查床旁超聲和經胸心臟彩超示：二尖瓣有效面積2.4 cm2，機械瓣位置及功能未見明顯異常，表明患者溶栓成功，建議停用溶栓藥物，開始口服華法林抗凝治療，醫生采納。

表 1 溶栓藥物的選擇及推薦劑量Tab 1 Types and dosage of thrombolytic drugs

3 臨床藥學監護

3.1 溶栓過程中患者的監護

在治療過程中臨床藥師不斷監測纖維蛋白原水平、血小板計數等，并觀察患者一般癥狀，進行心電監護，監測血壓心率等，為醫生提供藥物泵入速度調整方案及溶栓監測方案。

溶栓過程中主要消耗纖維蛋白及纖維蛋白原，二者裂解形成纖維蛋白（原）裂解產物，可導致血漿中纖維蛋白原水平降低。由于系統性溶栓不能使溶栓藥物靶向作用于血栓部分，全身器官及血液中的凝血系統均會受到影響，特別是腦血管，溶栓最危險的不良反應是腦出血，由于個體差異，故在溶栓過程中需要監測溶栓指標FIB[7]。《2014 AHA/ACC心臟瓣膜病指南》并沒有推薦具體的指標監測范圍。參考《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》[8]推薦，在溶栓過程中應監測如下指標：血漿纖維蛋白原低于1.5 g·L-1時應減量，低于1.0 g·L-1應停止；血小板低于80×109·L-1或降低20%應注意出血風險，低于50×109·L-1應停止；D二聚體是纖維蛋白裂解產物，可反映溶栓是否有效，若開始降低或正常或不再升高，提示溶栓藥已不再對殘余血栓起效，可考慮停用。

該患者使用的溶栓藥物并不是指南最佳推薦藥物，且患者治療過程中初始使用劑量和速度低于說明書推薦劑量。由于患者對溶栓藥物的反應性不同，該患者在溶栓過程中反復出現FIB降低至1.5 ～ 1.6 g·L-1，藥師及時建議降低溶栓藥物的泵入速度，并補充纖維蛋白原，根據溶栓監測指標FIB等為患者調整個體化溶栓方案，不局限于指南和說明書中的推薦，給臨床醫生及時有效的治療建議，以保證患者安全有效的溶栓治療。

3.2 溶栓與后續抗凝的橋接

《2014 AHA/ACC心臟瓣膜病指南》[1]建議對于瓣膜血栓的患者，其中生物瓣置換術后考慮采用華法林抗凝治療，對于機械瓣置換術后已經服用華法林和阿司匹林的患者，需要評估患者INR結果達標程度，若之前抗凝不足后續應充分抗凝，若之前抗凝充分，建議增加目標INR范圍，其中主動脈瓣置換術后INR從2.5（2.0 ～ 3.0）升至3.0（2.5 ～ 3.5），二尖瓣置換術后INR從3.0（2.5 ～ 3.5）升至4.0（3.5 ～ 4.5），具體推薦意見詳見圖1。但是由于國內INR目標范圍普遍低于歐美指南推薦范圍，故對于此類患者應酌情考慮增加原有的INR范圍。該患者依從性極差，服用華法林期間劑量調整在1.875 ～ 3.750 mg（3 mg/片），未進行規律的復查凝血指標，特別是近1年，未進行凝血功能監測，患者入院時查INR1.36，推測患者INR未達標，對患者進行深入用藥教育，強調服用華法林的用藥風險及復查凝血功能的重要性，并建議將INR范圍定為2.0～ 2.5，患者溶栓后一般狀態良好，知曉華法林服用注意事項后出院，繼續行抗凝治療。

該患者用藥依從性較差，提示臨床藥師應積極進行用藥教育，強調華法林的使用注意事項，包括不良反應、監測指標和飲食等影響因素。提示患者用藥教育也是臨床藥師十分重要的工作，用藥依從性差已經成為患者用藥風險的主要原因之一。臨床藥師在患者教育中應占有主導地位，充分教育并指導患者如何安全有效地服用藥物，這也是藥師獲得患者信任的重要途徑之一。

圖1 瓣膜血栓溶栓后的抗凝方案[1]Fig 1 Anticoagulant therapy after heart valve thrombus[1]

3.3 患者隨訪

出院后，患者規律服用華法林，按時復查凝血功能，INR已基本達到2.0 ～ 3.0的目標范圍，出院后1個月內隨訪，患者未再出現胸悶、鼻出血等不適，INR已基本穩定。

4 討論

臨床藥師在本例患者的藥學服務中，根據患者的具體情況，參考相關指南推薦，為臨床醫生推薦溶栓方案，包括溶栓藥物的劑量及濃度調整、凝血功能的監測，根據患者用藥反應性及時調整用藥方案，降低不良反應發生的風險，與臨床醫生形成治療小組，合作完成機械瓣血栓的溶栓治療。后續的用藥教育和抗凝方案由臨床藥師完成，患者的凝血指標在臨床藥師的指導下能夠較快達標，實現了藥師與患者的積極配合，提高了患者的用藥依從性，保障患者的用藥安全，切實發揮了藥師作用。