IgG4相關眼病的機制及診療研究進展

彭曉林，何為民

0引言

IgG4相關疾病(immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD)是一種對其認識在不斷加深的纖維炎癥性疾病，臨床表現為病變組織腫大，組織病理以大量淋巴漿細胞浸潤、席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎為特征，常伴有血清IgG4濃度升高[1]。發現契機是Hamano等[2]于2001年報道硬化性胰腺炎患者的血清IgG4明顯升高。2003年，Kamisawa等[3]對8例自身免疫性胰腺炎患者的胰腺及其他器官組織進行免疫組化染色，發現除了病變胰腺組織外，大部分胰周組織、膽管、胃黏膜、腸黏膜等組織中存在中到重度的IgG4陽性漿細胞浸潤，并引入IgG4相關自身免疫性疾病的概念。IgG4-RD幾乎可累及所有系統，包括膽道系統、唾液腺、眶周組織、腎、肺、淋巴結、腦膜、主動脈、乳房、前列腺、甲狀腺、心包和皮膚等[4]。60%～90%的IgG4-RD為多器官病變，患者可在數月內出現體質量減輕[1]。而對于不同器官，其臨床表現及病理也存在差異。當病變累及眼部時，統稱為IgG4相關眼病(immunoglobulin G4-related ophthalmic disease,IgG4-ROD)，本文著重描述IgG4-ROD的臨床病理等特征。

1歷史認識過程

在眼科領域，曾將出現雙側淚腺及唾液腺對稱性腫大的患者，診斷為米庫立茲病(Mikulicz’s disease,MD)，由Mikulicz于1888年第一次報道。在此后約50a，干燥綜合征(Sj?gren syndrome,SS)確立為一臨床疾病實體，自此將MD與SS視為同一疾病[5]。2004年，Yamamoto等[6]報道米庫立茲病存在高IgG4血癥，而后從臨床特征、血清及病理等各方面對米庫立茲病與干燥綜合征的差異進行分析，且MD存在血清IgG4升高、淚腺及唾液腺IgG4漿細胞浸潤的特點，遂提出MD獨立于SS，屬于IgG4相關性疾病。隨著對此疾病認識的深入，出現了一系列以“IgG4”開頭命名的新的疾病名稱。2011年，在美國波士頓舉行的IgG4-RD國際研討會上，推薦此類疾病統一命名為IgG4-RD，同時明確以“IgG4相關”開頭命名各器官疾病[7]。同年，日本發布了IgG4-RD的綜合診斷標準[8]。至2014年，日本基于IgG4-RD的綜合診斷標準，起草了IgG4-ROD的診斷標準[5]。

2流行病學

據估計，IgG4-RD在日本每十萬人的發病率為0.28～1.08，而IgG4-ROD在IgG4-RD患者中占4%～34%[9-10]。IgG4-ROD在眼部應尤為重視，研究顯示其約占眼眶淋巴組織增生病的1/4，而眼眶淋巴增生性疾病是眼眶部位最常見的疾病，發病率占眶占位病變的11%～43%[11-12]。IgG4-RD有明顯的男性好發傾向，在不同部位男女患病比例存在差距。在胸部(肺、胸膜及乳腺)、肝膽胰、腹膜后器官，以及全身多發病例中，男性占75%～86%，而男女患病比例在唾液腺及淚腺處相近[13]。最近一篇報道，囊括了來自日本、韓國、美國及中國臺灣的95例病例，顯示IgG4-ROD男女比例為1.1,平均發病年齡56.3歲,無低齡及明顯性別差異[14]。而在相關兒童發病情況的統計中顯示，IgG4-RD更好發于女童，但尚需進一步的大樣本統計[15]。

3病因以及發病機制

3.1病因IgG4-RD的確切病因目前仍不清楚,但已有部分學者對此進行了探索：(1)遺傳因素：我國對91例IgG4-RD病例進行PCR檢測，結果顯示HLA-DRB1*03表達率顯著增加，DRB1* 09表達率顯著降低，并且不同臟器受累患者HLA基因亞型表達率不同,HLA-DRB1*03、HLA-DQB1*02在淚腺受累患者表達明顯升高[16]。此外，日本對急性間質性肺炎(acute interstitial pneumonia, AIP)患者研究發現，HLA-DRB1*0405和DQB1*0401的表達頻率明顯增加,而HLA-DRB1*0701和DQB1*0202與韓國AIP患者發病有關，其復發可能與DQB1序列57位點的天冬氨酸被替代相關[17]。(2)病原學：部分腫瘤發病被認為與感染因子相關，于是Usui等[18]對IgG4-ROD病變組織進行病原學檢測，通過PCR最后測出樣本中微生物陽性率顯示如下：EBV(31.8%),HHV-6(22.7%)和HHV-7(36.4%)，推測這些感染源在炎癥刺激及癌基因激活中發揮了作用。幽門螺旋桿菌也可能參與了AIP發病過程，研究顯示α-碳酸酐酶與人類碳酸酐酶-Ⅱ有顯著的同源性，同源片段還存在于HLA-DRB1*0405肽結合基序。此外，AIP患者纖溶酶原結合蛋白抗體陽性率較高，其體內存在與HP纖溶酶原結合蛋白氨基酸序列和胰腺腺泡上皮細胞泛素蛋白連接酶有同源性的肽鏈[4]。推測其發病可能與抗原交叉反應有關。(3)過敏反應：部分患者有干眼癥、口干或關節痛，而許多人同時患有間質性腎炎、變應性鼻炎和/或支氣管哮喘[9]。(4)自身免疫性因素：大部分AIP患者體內有多種自身免疫性抗體，包括乳鐵蛋白、碳酸酐酶Ⅱ、抗核抗體等。日本學者檢測到所有的IgG4-RD樣本中存在一種13.1kD蛋白的自身抗原,而正常人與SS患者沒有，推測其是IgG4-RD的特異性抗原，仍需進一步探究[17,19]。

3.2發病機制免疫領域方面的研究顯示體液和細胞免疫皆與IgG4-RD發生有關[20]。機體在細菌、環境因素和自身抗原等作用下產生特異性B淋巴細胞，B淋巴細胞處理，呈遞抗原，并分泌生長因子，介導CD4+CTL細胞產生持續性的免疫反應，分泌顆粒酶B、穿孔素、IL1-β、TGF-β、IFN-γ、SLAMF7等造成組織損傷和破壞[21]。此外，Th1、Th2、Treg、濾泡輔助性T細胞(T follicular helper cells，Tfh)不同程度地參與IgG4-RD發病。對IgG4-RD患者Th1/Th2平衡的研究結果存在差異。較多研究(包括對IgG4-ROD的研究)顯示Th2為主的免疫反應在IgG4-RD中更為活躍[17]。Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-13，介導B細胞向IgG4及IgE細胞轉化。Treg細胞分泌IL-10與TGF-β,IL-10使B細胞轉化分泌IgG4，而TGF-β與組織纖維化相關[22]。研究顯示在IgG4-RD中Tfh細胞CXCR5高表達，提出抗原長期刺激下將誘導產生CXCL13,在其趨化作用下T細胞遷移到T-B細胞的交界區，并主要通過分泌IL-21與B細胞相互作用，而形成生發中心。IL-21可促進B細胞活化、增殖和Ig類別轉換重組，誘導B細胞產生自身抗體及免疫球蛋白。Tfh在此過程中表達BCL-6和ICOS，誘導自身分化，此外，生化中心B細胞成熟與BCL-6調控有關[23]。

4臨床表現

IgG4-ROD常呈亞急性或隱匿性起病，無或少有炎癥表現，出現疼痛、眶周組織腫大、眼球突出、視力下降等，其臨床表現受其累及部位影響，其幾乎可累及所有眼眶組織，包括淚腺(84%)、眶窩(19%)、眼外肌(19%)、神經(7%)，鞏膜累及少見，且常眼部多種組織受累，單組織病變少見[10,14]。淚腺病變以雙側常見，伴或不伴突眼的無痛性淚腺腫大，眼球突出則向內下方移位，外上方運動受限，淚腺大多可以捫及腫塊，通常不伴視力損害，若病灶巨大也可導致視網膜脈絡膜褶皺，出現視力模糊，長期較強的壓迫將造成鞏膜、脈絡膜及視網膜的不可逆病變，因此對眼底的檢查有助于疾病發現[19,24]。累及肌肉導致斜視、復視、眼球運動障礙，當眼肌明顯增粗時，患者眼球運動仍可正常，因此眼球運動正常時仍不能排除眼肌受累，并且以外直肌受累常見與甲狀腺相關眼病相區別[25]。當病灶位于視神經時，視神經可出現萎縮，也可由于周圍病灶發展壓迫視神經造成視力下降[14,26]。文獻指出IgG4-ROD還可累及動眼神經及三叉神經分支，其中眶下神經增粗最為重要，對預測IgG4-ROD發病存在特異性[10, 27]。疾病特異性角膜炎和鞏膜炎存在，但其特點尚需進一步報道研究[19]。此外，IgG4-ROD表現可與惡性腫瘤相似，出現巨大腫塊，侵襲周圍組織，伴骨質破壞[28]。有研究顯示IgG4-RD患者有惡性變傾向，最好發淋巴瘤，認為IgG4-RD是一種癌前病變，但也有部分患者在診斷IgG4-RD前已有惡性腫瘤病史，經統計分析后推測惡性腫瘤促進了IgG4-RD的發生，可能與腫瘤的治療、自身抗原表達及二者有共同的危險因素有關[29-30]。

5組織病理學

組織病理對診斷IgG4-RD不可或缺。以大量淋巴漿細胞浸潤，席紋狀纖維化，閉塞性靜脈炎為主要特征，也可見非阻塞性靜脈炎及嗜酸性粒細胞浸潤增多。但在不同器官，其病理特征有所區別。比如在淋巴結、肺、小唾液腺及淚腺中，席紋狀纖維化，閉塞性靜脈炎可能不明顯，甚至缺如[31]。我國學者對IgG4-ROD的病理標本進行研究，包括淚腺、軟組織、肌肉及外周神經，未見典型的閉塞性靜脈炎改變[32]。IgG4-ROD作為IgG4-RD的一部分，主要在兩個方面與其他發病部位區別：纖維化并不常見，而生發中心常見[5]。眼附屬器發生的IgG4-RD，根據淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化成分的比例不同，分為假性淋巴瘤樣模式、假性淋巴瘤樣-纖維化型模式(混合型)和硬化型模式，根據此3種類型的纖維化程度及細胞分布特點(表1)進行研究，發現混合型及假瘤型比重較大，纖維化常輕至中度[33]。生發中心是位于次級淋巴組織B細胞濾泡內的結構，是B細胞發生體細胞超突變、種類轉換重組、B細胞親和成熟，以及產生漿細胞和記憶B細胞的主要部位?？乖瓕е翨細胞激活及刺激抗體反應時，IgG4血清濃度出現上升，同時存在IgG4(+)細胞在相關組織的浸潤[34]。在血清IgG4正常時,免疫組化染色對診斷IgG4-RD有著重要的作用。可通過IgG4+漿細胞浸潤的區別與其他眼眶炎性及淋巴增生性疾病鑒別[14]。對于漿細胞計數，目前尚無統一的取材方法及臨界值。在不同累及部位，每高倍鏡視野下IgG4+漿細胞可達10～200個/HPF[31]。Kamisawa等[35]建議將高倍鏡下計數分為4個等級：每高倍鏡下視野小于10個陽性細胞為陰性；10～29個細胞為輕度；30～99個細胞為中度；100及以上為重度。Sato等[36]對21例IgG4-ROD進行免疫組化染色，發現在大多數病例中，IgG4+漿細胞/HPF處于中至重度浸潤之間，而非IgG4-RD無或僅有少量的IgG4陽性漿細胞。同時有研究建議IgG4+/IgG+漿細胞比值>40%作為臨界值納入診斷標準[37]。IgG4-ROD的診斷需結合漿細胞計數及比值考慮。

表1 IgG-ROD附屬器官病理分型特點

類型特點假性淋巴瘤樣模式以淋巴細胞、漿細胞浸潤為特征,反應性淋巴濾泡散在分布其中,病變區纖維化程度較輕(<20%),和淋巴瘤有時不易區分混合型模式以淋巴細胞、漿細胞片狀浸潤同時伴有顯著纖維化(20%～75%)為特征硬化型模式明顯纖維化(>75%)且邊界不清,病變中淋巴細胞和漿細胞散在片狀聚集,淋巴濾泡數量減少。纖維化組織中的成纖維細胞一般不顯眼,散在分布于小淋巴細胞和漿細胞間

表2 2014年IgG4-ROD診斷標準

2014年IgG4-ROD診斷標準(1)影像學顯示淚腺、三叉神經(眶上神經、眶下神經)、眼外肌及多種眼部組織的腫塊、增大、肥厚性病變(2)病理學檢查有明顯的淋巴漿細胞浸潤,有時可見纖維硬化。生發中心常見。IgG4+漿細胞浸潤并且滿足:IgG4+/IgG+漿細胞≥40%或IgG4+漿細胞/HPF≥50個(×400)(3)血清IgG4≥135mg/dL(1)+(2)+(3)為確診;(1)+(2)為可能;(1)+(3)為懷疑IgG4-ROD的鑒別診斷 Sj?gren綜合征 淋巴瘤 結節病 多血管炎性肉芽腫(韋格納肉芽腫病) 甲狀腺相關眼病 特發性眼眶炎 真菌導致的淚腺及眶蜂窩織炎 MALT淋巴瘤病理可能含IgG4+漿細胞,因此,鑒別診斷是必要的 需與Sj?gren綜合征或其他眼附屬器官腫瘤及肥大性病變相鑒別,如淋巴瘤、結節病等。此外需與MALT淋巴瘤鑒別,MALT是眼眶最常見的腫瘤

6影像學檢查

CT及MRI對于觀察IgG4-ROD病變形態及累及范圍有意義。淚腺常為雙側對稱性腫大，MRI T1WI呈等或稍低信號，T2WI多呈等或稍高信號,增強掃描明顯均勻強化。CT則密度均勻，增強明顯強化。眼肌彌漫性增粗，邊緣多模糊，T2WI呈略高信號，增強后明顯強化；肌錐內外、視神經周圍可見結節或腫塊影。通過MRI可觀察受累神經增粗情況[38-39]。IgG4-ROD單組織病變少見，常伴有眼外部位累及,影像學對于評估全身累及情況發揮重要作用。

7實驗室檢查

在健康人的血清中，IgG4相較其他IgG亞型所占比例最小，常少于5%[22]。血清學IgG4升高是診斷IgG4-RD的重要指標，敏感性87.2%，特異性82.6%。約1/3 IgG4-RD患者的血清IgG4處于正常范圍，而對IgG4-ROD的研究中約5%處于正常，所以當血清IgG4在正常范圍內，也不能排除IgG4-RD的診斷[14,40]。有報道指出血清IgG4顯著升高(≥900mg/dL)提示眼部及眼外器官同時累及的可能性更大，比如涎腺或淋巴結的受累[41]。幾乎所有經過治療的患者，血清IgG4水平降低，血清IgG4水平高的患者復發幾率更大，且隨著復發而升高[42]。雖然血清IgG4水平與疾病活動性并非一致，但對個人來說，仍是十分有意義的評估指標。有部分學者提出血清IgG4/IgG比率較血清IgG4濃度的測量對IgG4-RD特異性更高，血清IgG4/IgG比率在IgG4-RD患者中升高，對于多器官累及、治療及復發同樣有預測作用[43]。另外，即使血清IgG4正常，可檢測到循環中原漿細胞增多，Wallace等[20]提出原漿細胞計數可以作為診斷、治療效果及再治療時機的評估標志。

此外血清IgG1、IgG2、IgG3均有不同比例升高，且IgG4升高與IgG3呈正相關，IgE、C反應蛋白、抗核抗體、纖維化相關因子升高，可見高克隆丙球蛋白及高蛋白血癥，外周血嗜酸性粒細胞增多，補體C3、C4下降[19,44-45]。

8診斷標準

2014年，日本基于IgG4-RD的綜合診斷標準，起草了IgG4-ROD的診斷標準(表2)。其與2011年IgG4-RD的區別體現是以下幾個方面：對眼部表現進行了更為詳盡的描述，包括淚腺、三叉神經(眶上神經、眶下神經)、眼外肌及多種眼部組織的腫大；纖維硬化并非是眼部附屬器必要的組織病理特征；IgG4+/IgG+漿細胞≥40%，IgG4+漿細胞/HPF≥50個[5]。

9鑒別診斷

IgG4-ROD應與其他以眼部腫物、突眼、運動障礙等為表現的全身或局部疾病相鑒別，如淋巴瘤、干燥綜合征、甲狀腺相關眼病、特發性眼眶炎性假瘤、慢性淚腺炎等。(1)淋巴瘤：淋巴瘤是IgG-RD患者中最常見的惡性腫瘤，二者的關系仍不明確，其中黏膜相關淋巴組織淋巴瘤(mucosa associated lymphoid tissue，MALT)發病率最高。MALT是一類惡性程度低的B細胞非霍奇金淋巴瘤，病理可見淋巴、漿細胞浸潤，但IgG4-RD陽性漿細胞在淋巴瘤中的表達較低。同時需要注意IgG4-ROD合并MALT的情況，此類患者病理除漿細胞浸潤外，還伴有免疫球蛋白輕鏈限制或免疫球蛋白基因重排。(2)干燥綜合征：SS是一種全身免疫性疾病,其外分泌腺功能出現損害和缺失,主要好發于女性，IgG4-ROD淚腺及腮腺明顯腫大，同時口干、眼干癥狀較輕，常有眼外病灶，對激素治療的反應更好，此外IgG4-ROD的血清IgG4濃度升高、IgG4陽性細胞浸潤明顯。(3)甲狀腺相關性眼?。杭谞钕傧嚓P性眼病是一種自身免疫性疾病，以眼眶炎細胞浸潤、細胞外基質堆積、眼外肌肥大及纖維化、脂肪組織增生等病理改變為特征，且IgG4-ROD外直肌受累較少，并多伴其他受累組織腫大，通過甲狀腺功能、眼眶影像學以及病檢等綜合考慮可鑒別。(4)特發性眼眶炎性假瘤：特發性眼眶炎性假瘤(idiopathic orbital pseudotumour，IOP)是一種病因不明確的非特異炎性眼眶病，成人常單側發病，可急性、亞急性或慢性起病，淚腺也是其最常見侵及部位，激素及免疫抑制劑治療皆有效。而IgG4-ROD雙側發病多見，常呈慢性起病，可伴全身系統性疾病，如哮喘、變異性鼻炎，同時多有眼外累及，結合血清IgG4以及病理IgG4(+)漿細胞數值和IgG4+/IgG+漿細胞比值有助于鑒別。

10治療

治療通常在病理學檢查之后進行，目前IgG4-ROD尚未建立標準的治療方案，其治療經驗主要來自于病例報道、個體或群組觀察，對治療效果評估的指標也無統一、明確的標準。激素推薦為一線用藥，數周內可達到癥狀緩解,腫塊縮小，被累及器官體積回縮、功能好轉，伴隨著血清IgG4降低。但部分患者數月才出現反應，甚至完全無變化[1]。對IgG4-ROD常使用氫化潑尼松，起始劑量為每天0.6mg/kg，口服2～4wk，以每2～4wk減5mg，通常3～6mo停止。雖然此疾病對激素反應良好，但復發常見[14]。激素維持治療可減少發病率[42]。鑒于初始治療有較高復發率，相當一部分患者復發后需要加用免疫抑制劑，以減少長期使用激素造成的嚴重副反應。目前常用的免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、他克莫司、環磷酰胺等[46]。對于激素依賴及激素抵抗的患者，利妥昔單抗可以達到快速的臨床及影像學緩解，并且其復發率相對較低，副作用較少,但較昂貴，所以未推薦為一線用藥[47]。研究報道放療有效，但通常作為聯合治療的一部分，需進一步統計[14,48]。

11小結

綜上所述，IgG4-ROD是一種病因尚不十分明確、發病率較高的眼部良性疾病，臨床表現與其累及部位相關，病理活檢并進行免疫組織化學染色為可靠的檢查手段。應用糖皮質激素、利妥昔單抗等療效較好。雖已有學者從基因及病原學等方面進行了探索，但此疾病病因及發病機制仍不明，需深入研究，同時有必要對疾病特征進行大樣本的統計分析，以形成有臨床指導意義的分期標準，并據此建立有效的隨訪機制以避免惡性后果。