202例肝功能異常患者病因分析

丁利敏，王 飛，樸蓮淑，張 孟，劉 城，李芊蔚，徐德魁，于慶功

近年來，隨著社會經濟的不斷發展，人們生活水平及生活方式改變，傳染性肝病發病率逐漸減少，而非傳染性肝病所引起的肝功能異常呈逐年上升趨勢。肝功能異常是指肝臟受到某些致病因素的損害，引起肝臟的功能代謝及形態結構發生了異常。肝臟功能異常病因復雜，臨床特點也不盡相同。尋找肝功能異常病因是治療疾病的關鍵。因此，為明確肝功能異常病因，及時給予病因和對癥治療及預防，避免晚期肝病的發生，非常重要。我們回顧性分析了202例肝功能異常患者的病因情況，以為臨床上尋求病因診斷提供一定的幫助，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年6月～2018年6月我院消化內科收治的肝功能異常患者202例，男性101例，女性101例；年齡為18～89歲。納入標準：血清谷氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）至少高出正常上限值2倍以上，部分伴有天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate transaminase，AST）、血清總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）等升高，符合肝損害的診斷標準：非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）診斷標準依據中華醫學會肝臟病分會和酒精性肝病學組NAFLD診療指南（2010年修正版）的標準[1]；藥物性肝損害（drug-induced liver injury，DILI）診斷參考中華醫學會肝病分會制定的標準[2]；自身免疫性肝病（autoimmune liver diseases，AILD）診斷依據中華醫學會風濕病學分會發布的《AILD診斷與治療》[3]；④病毒性肝炎診斷依據病毒性肝炎防治方案[4]。根據聯合國世界衛生組織新年齡階段標準劃分：18～44歲為青年組，共83例；45～59歲為中年組，共67例；60～89為老年組，共52例。臨床表現多為乏力、納差或（和）惡心、厭油膩等。

1.2 方法 （1）詢問病史，主要包括肝炎病史、服藥史、既往史、飲酒史、遺傳病史；（2）常規檢測肝功能及HAV、HBV、HCV和HEV等肝炎病毒標志物、自身免疫相關抗體、血糖、血脂等、彩色超聲及腹部CT檢查、磁共振胰膽管造影（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）和（或者）逆行性胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangio-pancreatography，ERCP），以及部分患者在B超引導下肝穿刺病理學檢查。

1.3 統計學方法 應用SPSS 20.0軟件行統計學分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料的比較采用Kruskal Wallis檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病因分布 在本組202例患者中，脂肪性肝病62例（30.7%），包括NAFLD 50例和酒精性肝病（alcoholic liver diseases，ALD）12 例 ；DILI 56 例（27.7%）；嗜肝病毒感染18例（8.9%）；腫瘤9例（4.5%）；AILD 18例（8.9%）；肝硬化 11例（5.5%）；膽道系統感染11例（5.5%）；非嗜肝病毒感染1例（0.5%）；中毒1例（0.5%）；營養不良2例（1.0%）；病因不明13例（6.4%，圖1）。

圖1 202例肝損傷患者病因分布構成比（%）

2.2 不同年齡組病因比較 青年組主要以脂肪性肝病、DILI和嗜肝病毒感染為主，中年組主要以DILI、脂肪性肝病和AILD為主，老年組主要以DILI、AILD和腫瘤為主（表1、圖2）。

表1 不同年齡組病因構成（%）

圖2 不同年齡組病因構成（%）

2.3 不同性別病因分布 男性主要以脂肪性肝病、DILI和嗜肝病毒感染為主，女性主要以DILI、脂肪性肝病和AILD為主（表2、圖3）。

圖3 不同性別病因構成（%）

表2 不同性別病因構成（%）

2.4 肝組織病理學變化情況 見圖4～7。

圖4 NAFLD患者肝組織學表現 可見廣泛性的細胞水腫，局部灶性脂肪變（箭頭示），胞漿內出現大小不等的混合性泡性脂滴顆粒（HE，100×）

圖5 低分化肝細胞癌患者肝組織學表現 癌細胞與正常肝細胞相比異型性明顯，大小、形態不一致，內部結構異常，排列紊亂（箭頭示，HE，200×）

圖6 DILI患者肝組織學表現 鏡下見13個匯管區，部分肝細胞水腫，局灶性肝細胞輕度淤膽，少量炎性細胞和嗜酸性粒細胞浸潤（箭頭示，HE，200×）

圖7 AILD患者肝組織病理學表現 鏡下可見13個匯管區，灶性肝細胞輕度淤膽，匯管區和部分組織內纖維化，灶性炎性細胞浸潤，以淋巴細胞、漿細胞為主（箭頭示，HE，100×）

3 討論

隨著飲食結構的改變、運動的減少，全球越來越多的青年人出現過度肥胖、高血脂、高血糖等代謝綜合征的表現[5-8]。脂肪性肝病的疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）及其相關肝硬化和肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），已成為當前全球面臨的巨大且不斷增長的疾病負擔之一[9-11]。美國成人脂肪性肝病發病率高達30%左右，除可以導致肝臟功能殘疾、死亡之外，還與動脈硬化性心腦腎血管疾病密切相關[12-14]。目前，臨床上對于NAFLD的治療僅限于改變生活方式、適量運動、降脂藥物等對癥治療[15，16]，對于輕度NAFLD尚有一定的緩解作用，而對于某些重度肥胖癥患者，生活方式干預的效果并不理想。有學者提出胃旁路術和垂直袖狀胃切除術通過減少饑餓感、增加飽腹感、改變飲食嗜好以及增加進食相關的能量消耗來減肥，可調節的胃束帶可能通過迷走神經介導作用減少饑餓感而起效[17，18]。但對于遠期并發癥以及對NAFLD治療效果目前還有待于進一步研究。有學者研究還指出體力運動或鍛煉可以使人類和大鼠腸道菌群發生變化，如增加菌群多樣性（不同的屬和現有的細菌種類）、增加對人體免疫和代謝有益的細菌（如乳酸菌）等，菌群多樣性與改善胰島素抵抗和增加飽腹感有關。當然，炎癥性壞死、肝纖維化等均可以得到明顯的好轉[19，20]。中華醫學會肝病學分會制訂了2001年版和2003年版《非酒精性脂肪性肝病診斷標準》和《酒精性肝病診斷標準》，以及此后給予修改的2006年版和2010年版《非酒精性脂肪性肝病診療指南》和《酒精性肝病診療指南》。為了加大人們關注力度，2012年中國醫師協會先后在全國成立了80余家脂肪肝診治中心，并制訂了《脂肪性肝病診療規范的專家建議》，竭力呼吁人們禁忌過量酗酒、吸煙、改變作息不規律等導致人體脂代謝異常的不良行為。

中年人和老年人隨著年齡的增加，合并多種慢性疾病，如高血壓、糖尿病、冠心病等，需要長期、聯合口服多種藥物，加之年齡增長身體代償功能逐漸減弱，較易發生DILI[21]。尤其是當今經濟生活快速發展，人們物質生活條件的改善，老年人和中年人的自我保健意識的提高，濫用中藥偏方、保健品及不明藥物成分的民間偏方以預防心腦血管疾病的發生，因此導致DILI的發生越來越多。臨床工作中宣傳規范、合理的用藥力度，開展中老年人健康意識保護，禁止購買不明中藥成分的保健品，同時藥物的使用必須在臨床醫生的指導下進行。除此之外，本研究發現構成男女肝功能異常致病因素亦有所不同，男性主要為脂肪性肝病、DILI、嗜肝病毒感染等。女性主要致病因素為DILI、脂肪性肝病、自身免疫性肝病等。這與有關研究結果相一致,藥物性肝損傷中女性偏多[22]，可能與女性的生理結構相關。目前，由于生活環境的改變，食品及空氣的質量的下降，婦科疾病很是普遍，許多女性均會選擇中藥調理及激素治療以緩解癥狀。女性可能應用減肥藥。因此，很多女性口服一些不明藥物成分的減肥藥導致肝臟功能的受損。還有DILI女性偏多可能與女性的個體差異也有關。女性工作壓力大，長期熬夜加班、睡眠不足，抵抗力下降而導致肝細胞功能的損害。當今社會城市環境污染嚴重，工業廢氣、汽車尾氣等，女性相對于男性免疫力較低，吸入不良空氣更容易導致肝臟功能異常。有學者提出超過1000種中藥可導致肝損傷，國內中藥占很大的比例。據世界衛生組織統計，造成患者死亡的病因中，DILI已經排在了第五位。關于DILI的發病機制及病因不斷受到人們的重視，DILI的致病特點是在一段時間內停藥，肝損害患者肝功能逐漸恢復，但有些患者肝功能損傷較嚴重，停藥后肝臟功能仍在繼續惡化，最終導致肝功能衰竭而死亡。