胸中上段食管鱗癌三野與二野淋巴結清掃療效比較

張智光 韓泳濤，2

1西南醫科大學附屬醫院胸外科（四川瀘州646000）；2四川省腫瘤醫院·四川省癌癥防治中心·電子科技大學醫學院胸外科（成都610041）

我國食管癌的發病率在惡性腫瘤中排第5位［1-2］，死亡率居第4 位［3］，嚴重危害人民的生命健康。我國食管癌最常見的病理類型為鱗狀細胞癌，發病率占90%以上，且主要發生于胸段食管［4］。對于可切除的食管癌，目前主流的治療方式仍為外科手術切除腫瘤+淋巴結清掃，患者整體治療效果均不理想，術后5年生存率均較低，一般大約在30%［5］。食管粘膜下淋巴組織較為豐富，因此腫瘤細胞極易通過淋巴結向周圍甚至全身轉移，相關報道指出食管癌淋巴結轉移率可達40%～50%，尸解標本中更是高達70%左右［6］。淋巴結的復發轉移是影響食管癌預后的重要危險因素［7-9］，特別是頸部、上縱隔淋巴結可能出現較早轉移，且轉移率較高［10］，約20% ～40%的食管癌患者頸部淋巴結在術前已經發生了轉移，腫瘤病灶位置越高，其轉移的風險則增大［11］，鑒于此，淋巴結清掃對食管癌的治療尤為重要，與患者預后密切相關，但目前對于食管癌淋巴結清掃的規范化治療尚未達成共識［12-13］。本研究對同一時間段在四川省腫瘤醫院胸外科同一治療組接受淋巴結清掃術的254 例胸中上段食管鱗癌患者的臨床資料進行回顧性對比分析，篩選對胸中上段食管鱗癌患者最獲益的淋巴結清掃范圍，為下一步提高食管癌患者治療效果，降低轉移及復發風險，提高患者生存率提供理論依據，同時避免給非獲益人群帶來各種經濟、家庭和社會負擔，讓患者以最小的創傷獲得最大的生存獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料根據納入和排除標準，將四川省腫瘤醫院胸外科2011年1月至2014年6月病房收治的254 例胸中上段食管鱗癌患者的病例資料進行收集、歸納分析，所有入組患者均來自于同一個治療單元，根據淋巴結清掃范圍分為兩組，行三野淋巴結清掃的為三野組，共納入108 位研究對象，平均（61.0±7.3）歲，其中包括男87 例、女21 例；行二野淋巴結清掃的為二野組，共納入146 位研究對象，平均（62.4±7.2）歲，其中男115 例、女31 例。納入標準：（1）術前病理確診為食管鱗狀細胞癌；（2）手術治療前要確保無遠隔組織器官轉移以及頸淋巴結未觸及腫大；（3）術前未接受放化療等抗腫瘤治療；（4）食管腫瘤均為完全切除，無殘留；（5）需要清除雙側喉返神經旁淋巴結，三野淋巴結清掃需在二野的基礎上增加下頸部淋巴結清掃。排除標準：（1）臨床病例資料不全；（2）術前患者曾有其他針對腫瘤相關的治療措施；（3）除了有食管鱗癌外，患者還合并有其他組織器官腫瘤。食管分段依據2009年第7 版AJCC 標準（胸上段：胸廓入口至奇靜脈弓下緣水平；胸中段：奇靜脈弓下緣至下肺靜脈水平）。腫瘤位置由手術記錄確定。表1示，兩組患者年齡、性別、術前分期和腫瘤生長位置等方面差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法研究以回顧性分析方式開展，通過查閱臨床病歷和隨訪生存情況，收集有關數據資料，這些資料需要有以下方面的內容：淋巴結清掃范圍及數目、不同部位的淋巴結是否有轉移、術后并發癥情況、腫瘤的病理學分期以及患者的遠期生存情況。對以上資料進行進行統計分析。浸潤深度、分化程度、淋巴結分期、腫瘤分期按照第7 版AJCC 分期標準。

表1 兩組患者的基本資料Tab.1 Basic clinical data of two groups of patients

1.3 淋巴結清掃范圍三野淋巴結清掃范圍包括腹腔淋巴結、胸腔淋巴結以及頸部淋巴結。腹腔淋巴結清掃時需要清除賁門旁淋巴結、脾動脈和胃左動脈及腹腔動脈旁淋巴結、還需要清除肝總動脈旁淋巴結。胸腔淋巴結清掃范圍涉及上中下段食管旁淋巴結、雙側喉返神經旁淋巴結、雙側主支氣管旁及隆突下淋巴結，還需要清除膈上淋巴結。頸部淋巴結清掃范圍涉及鎖骨上淋巴結、喉返神經頸段淋巴結、頸后三角區淋巴結。術中如實施二野淋巴結清掃，則涉及范圍包括：與三野組的胸腔及腹腔淋巴結清掃相同。

1.4 隨訪術后以電話、短信等方式隨訪，無失訪病例，隨訪率100%。本研究中的生存時間以患者手術當天直至末次隨訪的時間計算，以月為單位，存活患者的最后一次隨訪時間截止2017年6月30日。

1.5 統計學方法本研究資料分析采用的是SPSS20.0 統計軟件，兩組之間的數據比較采用t檢驗形式表示，涉及計數資料比較，則采用χ2檢驗表示，資料分析過程中計量資料采取均數±標準差的形式表示。針對患者的生存分析采取多因素Cox回歸模型分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術后病理結果兩組在腫瘤浸潤深度和分化程度上差異均無統計學意義（P＞0.05），而在淋巴結分期（N）和腫瘤病理分期上差異有統計學意義（P＜0.01），見表2。

表2 兩組患者的術后病理資料Tab.2 Postoperative pathological results of two groups of patients例

2.2 淋巴結清掃及轉移情況三野組共108 例研究對象，二野組共146 例研究對象。前組淋巴結清掃總數為4 221 枚，發現轉移淋巴結共467 枚，平均每例研究對象被清掃39.1 枚，后組清掃總數3 156 枚，轉移淋巴結共234 枚，平均每例對象被清掃21.6 枚。數據顯示三野組淋巴結清掃總數和平均每例對象清掃數均明顯高于二野組，組間比較差異有統計學意義（χ2=11.460、11.961，P＜0.05）。三野組淋巴結轉移92例，轉移率為85.2%（92/108），二野組淋巴結轉移78例，轉移率為53.4%（78/146），組間比較差異有統計學意義（χ2= 28.292，P＜0.05）。上縱隔淋巴結轉移方面，三野組與二野組分別為65.7%和34.2%，差異具有統計學意義（χ2=24.685，P＜0.05），見表3。資料數據顯示三野組患者中有一半研究對象存在頸部淋巴結轉移，二野組因未行頸部淋巴結清掃，所以轉移率未知。兩組患者淋巴結轉移率具有差異的原因主要為二野組淋巴結清掃范圍較三野組小、清掃徹底性差。

2.3 術后并發癥三野組108 例患者無圍術期死亡病例，術后30 d 總并發癥發生率為40.7%，31 例患者出現喉返神經受傷，出現吻合口瘺的有15例，24 例出現肺部感染，另外還有10 例合并心律失常；二野組有1 例于術后30 d 內死亡，術后總體并發癥為34.9%，包括肺部感染31 例，喉返神經損傷21 例，吻合口瘺和心律失常分別為19 例和13 例，兩組患者在總并發癥、心律失常、吻合口瘺、圍手術期死亡及肺部感染等方面行組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），但喉返神經損傷率三野組顯著高于二野組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表3 兩組患者淋巴結數目及轉移情況Tab.3 Lymph node dissection and metastasis in the two groups

2.4 隨訪生存情況隨訪結束，匯總資料可知三野組術后平均生存時間為（48.271 ± 1.485）個月顯著高于二野組術后平均生存時間（44.742 ± 1.081）個月，差異有統計學意義（χ2= 24.717，P＜0.05）。三野組與二野組1年生存率分別為92.6%（100/108）和84.2%（123/146），3年生存率分別為56.5%（61/108）和43.2%（63/146），組間比較差異均有統計學意義（χ2= 4.036、4.415，P＜0.05）。通過Log Rank 統計分析，總體累積生存函數兩組比較差異有統計學意義（χ2= 3.939，P= 0.047），見表5、圖1。

2.5 多因素Cox 生存分析本研究采用了多因素Cox 回歸分析驗證了性別、腫瘤的分化程度高低以及分期、腫瘤生長位置等對兩組患者生存率影響無統計學意義，不能作為判斷患者預后的獨立影響因素，但是淋巴結清掃方式、是否合并術后并發癥、腫瘤生長侵犯范圍以及淋巴結分期等均可作為評估患者預后的獨立危險指標，見表6。

表4 兩組患者術后并發癥情況Tab.4 Postoperative complications in the two groups 例（%）

表5 兩組患者的生存隨訪Tab.5 Survival of both groups 例（%）

圖1 兩組患者的生存曲線圖Fig.1 Survival profiles of patients in both groups

3 討論

食管癌三野淋巴結清掃術由日本學者FUJITA［14］和CHEN［15］首先提出，隨著安全性和生存獲益的相繼報道，逐漸被廣泛接受。對于胸段食管癌患者，有研究報道指出食管癌淋巴結清掃范圍需要依據腫瘤位置來決定。依據淋巴結轉移規律，對于位置較高的食管癌患者需要采用三野淋巴結清掃，下段食管癌由于位置較低，頸部淋巴結發生轉移可能性較小，部分患者行二野淋巴結清掃即可［16］。UDAGAWA 等［17］指出頸部淋巴結清掃對胸中上段食管癌具有較高的療效指數。目前三野淋巴結清掃已成為日本治療胸中上段食管癌的標準術式［16，18］，故本研究納入的均為胸中上段食管癌患者。

表6 兩組患者多因素Cox 生存分析Tab.6 Multivariate Cox survival analysis of the two groups例

本研究中三野組的淋巴結清掃總數與平均每例清掃數均高于二野組，兩組在腫瘤分期、淋巴結分期的比較差異有統計學意義，提示對胸中上段食管癌患者開展三野淋巴結清掃可獲取更多的淋巴結數目，從而使淋巴結分期和腫瘤病理分期的準確性更高。即使對于上縱隔淋巴結的清掃，三野淋巴結清掃因為增加了頸部入路，也能比二野淋巴結清掃獲得更多的淋巴結數［16］。三野組淋巴結轉移率為85.2%明顯高于二野組的53.4%，與相關報道相似［19］，主要區別在于三野組有50%的頸部淋巴結轉移和更高的上縱隔淋巴結轉移率。由此可知，即使術前檢查未發現頸部有腫大淋巴結，也不能認為頸部淋巴結無需清掃，術前檢查不能作為判斷手術方式的決定性依據。胸中上段食管鱗癌腫瘤原發位置較高，易出現頸部淋巴結轉移，因此實施三野淋巴結清掃既能夠了解有無頸部淋巴結轉移，同時也可以去除轉移的淋巴結，使手術對腫瘤清除的徹底性得到提高，亦可為臨床評價淋巴結轉移范圍提供更全面的信息，并為術后綜合治療提供理論依據，最大程度的降低患者術后復發風險，改善患者預后。此外，二野組上縱隔淋巴結轉移率較三野組低的原因可能為二野組中部分患者為胸內吻合，為了保證吻合口血供，胸頂處食管的游離可能不夠充分，導致該處淋巴結的清掃不夠徹底。SHANG 等［20］通過對長期生存情況的分析，也顯示三野淋巴結清掃在治療頸部、上縱隔淋巴結轉移的患者方面優于二野淋巴結清掃。

本研究隨訪結果顯示，三野組的術后1年、3年生存率分別為92.6%和56.5%，均高于二野組的84.2%和43.2%，與國內外報道相仿［19，21-22］，兩組差異具有統計學意義，以上結果顯示對于腫瘤位置較高的胸中上段食管鱗癌患者，實施三野淋巴結清掃術可改善患者預后，提高生存率。因為三野淋巴結清掃能夠發現并及時清除頸部轉移的淋巴結，同時還有助于對腫瘤細胞進行準確的病理學檢查，從而下一步給予針對性治療措施［16］。首先，食管癌的淋巴轉移可以從頸部延伸到腹部，故三野淋巴結清掃能夠清除更多的腫瘤細胞，從而提高外科手術的根治性。其次，三野淋巴結清掃使術后分期的準確性得到了提高，從而有效指導術后的綜合治療。此外，三野淋巴結清掃還能降低術后局部復發率，提高術后生存率，如KATO等［23］報道食管癌患者行三野與二野淋巴結清掃術后發生遠處轉移的幾率相似（17%vs.16%），但三野組較二野組局部復發率更低（17%vs.38%），且5年生存率明顯高于二野組。進一步通過COX 生存分析可知，手術分組是影響胸中上段食管鱗癌患者預后的獨立危險因素，二野淋巴結清掃術由于清掃范圍縮小，因此可能降低術后的病理分期，遺漏轉移的淋巴結可致術后復發率明顯增高［24-25］。由此可見，三野淋巴結清掃對淋巴結的清掃更加全面、系統，能夠對腫瘤的病理分期進行更加精準地診斷，因遺漏轉移淋巴結的可能性更小，可以降低術后復發轉移的風險，提高了患者的治療效果，從而提高患者術后的長期生存［26-27］，讓患者受益。本研究為回顧性分析，也存在一定的局限性，后期沒有歸納統計患者術后治療及局部復發情況，有資料文獻提示術后輔助治療也可以影響患者的遠期生存率，值得進一步觀察研究。

三野淋巴結清掃范圍更大，無疑間接帶來了更多的術后并發癥風險，導致預后不良和生活質量下降。喉返神經損傷、肺部感染、吻合口瘺等是三野淋巴清掃最常見的并發癥［28］。除了喉返神經損傷率較高外，本文的術后并發癥及圍手術期患者死亡率三野組均與二野組無差別，這與國內外相關研究結果基本一致［29］。本研究結果也顯示三野組在術后30 天總并發癥、肺部感染、吻合口瘺及心率失常的發生率上均較二野組偏高，但組間比較無統計學差異，但三野組的喉返神經損傷發生率較二野組明顯增高（28.7%vs.14.4%），差異有統計學意義，原因在于頸部淋巴結清掃時需要探查并清除頸胸交界處與頸部喉返神經旁淋巴結，因此極易損傷該處的喉返神經。然而喉返神經損傷會造成患者的生活質量的明顯下降，主要表現在說話、吞咽功能和呼吸功能方面［19］。因本研究為回顧性分析，未能對患者術后的生活質量情況進行統計分析為不足之一，希望在今后工作中進一步完善。三野組清掃淋巴結范圍廣，因此術后并發癥的發生率可能較二野組高，但從我們的研究結果以及以往文獻資料顯示，術后并發癥并不能降低術后遠期生存率［30］，SHAO 等［31］的研究也顯示雖然三野淋巴結清掃較二野淋巴結清掃有更高的術后并發癥，但并未造成術后總體生存的明顯下降。由此可見，雖然術后并發癥為影響胸中上段食管鱗癌患者預后的危險因素，但三野淋巴結清掃給患者帶來了更佳的生存獲益，其原因與更徹底的淋巴結清掃、更準確的術后病理分期、更有效的術后綜合治療及更低的局部復發有關。

綜上所述，三野淋巴結清掃術在胸中上段食管鱗癌患者的手術治療中是值得推廣的，但該術式手術范圍廣泛，因此潛在的術中風險也較大，如何在提高手術治療效果的同時降低手術風險是我們面臨的重大難題。臨床實際工作中，我們要熟知兩種術式的優缺點，針對患者的病情給予個體化治療，最大化降低手術風險、提高治療效果。查閱國內外文獻，目前針對于這方面的文獻大多是一些回顧性研究或Meta 分析，基本很少有前瞻性隨機對照實驗，在今后的學習工作中希望能夠進一步加強此方面的研究。