甲巰咪唑致胰島素自身免疫綜合征二例并文獻復習

朱新新，王 敏，楊 芳，晏益民

0 引言

胰島素自身免疫綜合征(Insulin autoimmune syndrome，IAS)是一種罕見的低血糖癥，臨床上比較少見，我國報道較少[1]。IAS是日本低血糖癥發生的第3大原因，僅次于胰島素瘤和胰外腫瘤。IAS在臨床上以嚴重的自發性低血糖發作、胰島素濃度明顯升高及胰島素自身抗體(抗胰島素，IAA)陽性為特征[2]。甲硫咪唑是治療甲亢的常用藥物，其長期應用可能造成肝功能障礙[3]。現回顧分析我院診斷的2例甲硫咪唑致IAS患者的臨床特點、診療經過，并復習相關文獻，以提高臨床醫生對此疾病的認識。

1 臨床資料

1.1 病例1 患者，女，39歲，已婚。因“怕熱、多汗半年，神志不清3 d”入院。患者于半年前無明顯誘因出現怕熱、多汗，活動后心悸，伴有消瘦，乏力，曾于1個月前在我院門診確診為“甲亢”，給予“甲巰咪唑片(賽治)10 mg，2次/d，口服”治療。用藥約10 d后即開始出現倦怠、思睡，間斷冷汗，當時未予診治。3 d前上述癥狀加重，并出現意識不清，開始為胡言亂語，后逐漸加重，不能認人，吐詞不清，四肢舞動，尚無明顯的抽搐、大小便失禁、嘔吐等不適。既往有膽囊結石手術史，否認肝炎、結核、外傷及輸血史，否認糖尿病及家族史，否認高血壓、風濕及血液系統疾病，病前及病中無外源性胰島素用藥史。入院查體：T 36.5 ℃，P 82次/min，R 21次/min，BP 120/70 mmHg，神志不清，呈譫妄狀態；雙側瞳孔等大等圓，對光反射遲鈍；雙側甲狀腺Ⅱ°腫大；心肺腹未及明顯異常；四肢肌力Ⅲ+級，病理征陰性。入院后輔助檢查：血糖2.7 mmol/L，血常規、尿常規、大便常規、肝腎功能、電解質正常，心電圖、胸片及胰腺CT平掃+增強均未見異常；甲狀腺功能：FT36.24 pmol/L，FT418.96 pmol/L，TSH 0.01 μIU/ml↓；OGTT、IRT檢查結果見表1，其中5次胰島素>1 000 μIU/ml，空腹胰島素稀釋后檢測為14 802 μIU/ml；抗胰島細胞抗體(ICA)陰性，IAA陽性(5.8 kD)，抗谷氨酸脫羧酶抗體(GAD)陰性。考慮診斷：①IAS；②甲狀腺功能亢進。立即停用甲巰咪唑，囑患者多次進餐，低血糖癥狀逐漸緩解，72 h動態血糖監測示血糖范圍分別為2.0～6.4、2.7～9.7、3.7～13 mmol/L，1周后行131I治療，定期門診復診，患者無類似發展，6個月后復查甲功示甲減，給予優甲樂50 μg，1次/d，口服替代治療。

表1 病例1患者OGTT、IRT檢查結果

1.2 病例2 患者，女，37歲，已婚。因“心悸、多汗半年，乏力伴精神異常3 d”入院。患者于半年前無明顯誘因出現心悸、多汗、易怒，伴手抖，無發熱、寒戰，無惡心、嘔吐，無頭暈、頭痛，無腹痛、腹瀉等不適，患者就診于外院，診斷為“甲狀腺功能亢進癥”，給予“甲巰咪唑10 mg，2次/d，口服”治療。治療20 d后，患者感覺上述癥狀有所緩解，遂自行停藥3個月，之后患者再次出現心悸、多汗等不適，于1個月前復診后再次給予“甲巰咪唑10 mg，2次/d，口服”治療。1周前患者無明顯誘因出現心悸加重，并有惡心、出冷汗、頭暈、雙下肢乏力，癥狀多于空腹及凌晨時出現，進食后癥狀明顯緩解；近3 d出現意識不清，具體時間不詳，醒后出現精神異常、胡言亂語，持續時間約為2 h，無發熱、寒戰，無視物旋轉，無嘔吐，無牙關緊閉，無口吐白沫，無大小便失禁等不適。曾就診于當地醫院，查血糖2.2 mmol/L，給予對癥治療后癥狀緩解。為求明確診治，來我院門診，以“低血糖原因待查”收入我科。既往于2009、2014年行剖宮產術，否認其他特殊病史。入院查體：T 36.1 ℃，P 93次/min，R 19次/min，BP 139/93 mmHg，體重63 kg，神志清楚，步入病房，顏面不腫，頸軟，腦膜刺激征(-)，無明顯突眼，甲狀腺Ⅱ°腫大，咽無充血，雙扁桃體無腫大，聽診雙肺呼吸音粗，無干濕性啰音；HR 93次/min，律尚齊，各瓣膜區未聞及雜音；全腹軟，肝脾肋下未及，無壓痛及反跳痛，雙腎區無叩擊痛；雙下肢無水腫；雙足背動脈搏動對稱，病理征未引出。雙手震顫(+)，四肢肌力正常。入院后輔助檢查：OGTT及IRT結果見表2；糖化血紅蛋白5.53%；胰島素抗體測定ICA陰性，IAA陽性，GAD陰性；甲狀腺功能：FT312.19 pmol/L，FT436.62 pmol/L，TSH 0.006 μIU/ml，皮質醇節律水平及節律基本正常(8∶00為61.3 ng/ml↓，16∶00為55.00 ng/ml，24∶00為184.3 ng/ml)；結核桿菌抗體陰性；血常規、尿常規、大便常規+潛血、肝腎功能、降鈣素原、血沉、C反應蛋白、腫瘤標志物、肝炎全套均正常。心電圖示竇性心律，正常心電圖；甲狀腺攝碘率(2 h攝碘率39.8%，24 h攝碘率68.5%)；雙腎輸尿管彩超未見異常；超聲心動圖未見異常；胸部CT平掃未見明顯異常；上腹平掃及增強未見異常；骨密度測定正常；甲狀腺超聲示甲狀腺腫大，回聲欠均勻；甲狀腺ECT示雙側甲狀腺中度腫大，攝锝功能增強，放射性分布不均勻，考慮：甲狀腺功能亢進可能性大。考慮診斷：①IAS；②甲狀腺功能亢進。住院期間患者多次發生心慌、出汗等癥狀，發作時血糖為2.1～3.7 mmol/L，口服葡萄糖能緩解癥狀。停用甲巰咪唑，多次進餐，并給予普萘洛爾10 mg/次，3次/d，口服，潑尼松10 mg/d，3次/d，口服，患者癥狀逐漸緩解，血糖穩定，1周后行131I治療，門診復診未再出現類似癥狀。

表2 病例2患者OGTT、IRT檢查結果

2 討論

2.1 流行病學特點 IAS是一種罕見的低血糖癥，1970年由日本Hiratas首次報道，我國于1895年由向大振等首次報道[4]。目前，全球報道IAS病例400余例，以亞裔患者多見，其中日本報道最多[5]。研究表明，中國人群IAS發病年齡主要集中在30～39歲，日本人發病年齡主要集中在60～69歲，相比之下，中國人發病年齡較日本人早，但由于收集病例較少，此結論尚需進一步驗證。近年來，隨著自身免疫疾病發病率的升高，國內外關于IAS的報道逐漸增多。

2.2 發病機制 目前認為IAS的發病與遺傳和環境有關，是相關誘因與易感人群相互作用產生的結果。應用含巰基藥物是IAS發病的重要誘因，其中甲巰咪唑最常見[6]。人胰島素由A、B兩條肽鏈組成，形成3個二硫鍵，巰基藥物中的巰基與胰島素中的二硫鍵相互作用，改變胰島素的抗原性而產生胰島素抗體。抗原抗體結合減少胰島素降解酶對胰島素的降解，從而形成高胰島素血癥。大量抗原抗體突然分離可導致嚴重低血糖。此外，研究表明，IAS的發生與人白細胞抗原表型DR4高度相關，尤其是DRB1*0406基因型，而日本人中擁有更多的DRB1*0406基因，這可能是日本人患病率較高的原因[7]。IAS患者多伴發自身免疫性疾病，以Graves病多見，提示IAS與自身免疫性損害有關。

2.3 臨床特征 IAS的主要臨床特點是：反復的自發性低血糖發作、高胰島素血癥及胰島素自身抗體(IAA)陽性。低血糖多發生在空腹及餐后數小時，餐后低血糖較空腹低血糖更常見。除低血糖癥狀外，少部分患者可出現糖耐量受損，甚至出現尿糖，易被誤診為糖尿病[8]。一般認為胰島素水平在1 000 mU/L以上提示IAS，而其他原因導致的低血糖高胰島素血癥通常不會超過正常的10倍[9]。IAA陽性是IAS區別于其他疾病的重要依據。

2.4 鑒別診斷 臨床上患者常因出現低血糖癥狀就診，造成低血糖的原因有很多，需與之相鑒別。引起低血糖的原因主要包括兩大類，一類是引起內源性胰島素分泌增多，如胰島素瘤、胰島B細胞異常增生、磺脲類藥物等；一類是應用外源性胰島素過量[10]。此外，肝功能不全、胃大切術后、植物神經紊亂等也可引起低血糖。引起低血糖的病因鑒別是非常困難的，需結合其他臨床表現及相關輔助科室檢查做出判斷，避免誤診而造成不良結局。

2.5 治療及預后 IAS的預后良好，停用引起IAS的藥物及多次進餐后，大部分患者3個月內可自行緩解[11]。少數病情嚴重的患者可加用少量糖皮質激素或血漿置換控制癥狀。

3 總結

此2例患者均因甲亢服用甲巰咪唑后出現低血糖癥狀，均未使用過外源性胰島素，且IAA陽性，血清胰島素高于1 000 μIU/ml，由此可診斷為IAS。輕癥患者經多次進餐后血糖逐漸上升，癥狀緩解，而低血糖嚴重患者需加用糖皮質激素治療。此類患者甲亢治療建議選擇131I治療。比較遺憾的是，2例患者均未行關于HLA方面的基因檢測，無法知曉其基因型的類別。關于服用巰基類藥物尤其是甲巰咪唑引起IAS的報道很多，近年來越發受到臨床醫生的重視。在服用巰基類藥物治療甲狀腺功能亢進而引起反復低血糖癥狀發生時，應警惕本病的可能。由于其預后良好，臨床上應早發現、早診斷，避免嚴重并發癥的發生。