不同皮質(zhì)醇水平哮喘患者哮喘相關(guān)指標(biāo)及焦慮抑郁因素分析

陳瓊琰 戴元榮 金晨慈 俞寧寧

支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱哮喘）是一種以氣道高反應(yīng)性為特征的變態(tài)反應(yīng)性疾病，存在氣道慢性炎癥，同時(shí)也存在內(nèi)分泌及免疫紊亂。研究表明，下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)（HPA）軸在哮喘的發(fā)生、發(fā)展中起調(diào)控作用，同時(shí)對(duì)焦慮抑郁等精神疾患也有重要影響[1]。腎上腺皮質(zhì)釋放糖皮質(zhì)激素，能夠負(fù)反饋調(diào)節(jié)HPA軸。目前糖皮質(zhì)激素作為哮喘治療的一線藥物，被廣泛使用，大部分哮喘患者能夠得到有效的治療和控制，但仍有5%～10%的患者發(fā)展為重度或難治性哮喘[2]。同時(shí)哮喘頻繁反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患者的身心健康，導(dǎo)致哮喘患者比一般人群更容易合并焦慮、抑郁情緒，而心理應(yīng)激又可導(dǎo)致哮喘惡化[3]。本研究旨在探討不同血漿皮質(zhì)醇水平的哮喘患者皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律變化，呼出氣一氧化氮（FeNO）、哮喘控制測(cè)試（ACT）評(píng)分、焦慮抑郁評(píng)分、夜間哮喘等相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2015年10月至2017年4月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸科門(mén)診的哮喘患者118例，根據(jù)上午8：00的皮質(zhì)醇水平將哮喘患者分為低皮質(zhì)醇組58例，正常皮質(zhì)醇組60例。低皮質(zhì)醇組男 26 例，女 32 例，年齡 19～66（46.53依9.65）歲；體重指數(shù) （BMI）15.00～28.22 （21.80依3.11）kg/m2；病程（18.39依11.26）年。正常皮質(zhì)醇組男27例，女33例，年齡24～69（45.37依9.27）歲；BMI 14.88～30.80（22.08依3.39）kg/m2；病程（13.73依10.27）年。兩組患者性別、年齡及BMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），病程比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《支氣管哮喘防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）年齡逸18周歲，病程逸6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近4周口服和靜脈使用糖皮質(zhì)激素；（2）嚴(yán)重心、肝、腎臟器功能障礙，合并過(guò)敏性鼻炎、胃食管反流、胃潰瘍、十二指腸潰瘍病史；（3）其它肺部疾病，如嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺疾病、肺癌、肺結(jié)核等；（4）老年癡呆、精神障礙等不能配合的患者；（5）可能存在皮質(zhì)醇代謝異常的疾病，如糖尿病、甲狀腺功能異常、營(yíng)養(yǎng)不良、過(guò)度肥胖、庫(kù)欣綜合征及其他代謝障礙等疾病。本試驗(yàn)經(jīng)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 皮質(zhì)醇水平、嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）百分率、FeNO及肺功能檢測(cè) （1）皮質(zhì)醇水平檢測(cè)：所有患者均于上午 7：30～8：30 及同一天下午 3：30～4：30 時(shí)，抽取肘部靜脈血4ml，分離血清檢測(cè)。檢測(cè)儀器為德國(guó)西門(mén)子DTC Immulite2000及配套試劑盒，采用化學(xué)發(fā)光法。正常參考值：上午8：00為138～690nmol/L，下午4：00為69～345nmol/L。（2）EOS檢測(cè)：空腹抽取患者靜脈血2ml，2h內(nèi)采用日本Sysmex血液分析系統(tǒng)XE-2100進(jìn)行檢測(cè)分析，操作嚴(yán)格按照流程進(jìn)行。參考值范圍：0.5%～5.0%。（3）FeNO檢測(cè)：采用瑞典 Aerocrine AB生產(chǎn)的NIOX MINO型號(hào)NO測(cè)定系統(tǒng)。測(cè)定時(shí)囑患者先盡量呼氣將肺內(nèi)氣體排出，再將口唇包緊過(guò)濾器，吸入NO氣體至肺總?cè)萘浚⒈３忠?0ml/s的平均氣流速呼氣，直至取樣成功。（4）肺功能檢測(cè)：采用德國(guó)耶格肺功能儀MSDiffusion進(jìn)行測(cè)定，由專(zhuān)人嚴(yán)格按標(biāo)準(zhǔn)操作，記錄第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1% pred）。

1.2.2 ACT及焦慮抑郁評(píng)分 （1）ACT評(píng)分：是一種有效評(píng)估哮喘控制水平的方法。包括哮喘對(duì)日常生活的影響、呼吸困難次數(shù)、哮喘癥狀、急救藥物的使用、哮喘控制的自我評(píng)價(jià)等方面。總分25分為控制；20～24分為部分控制；19分及以下為未控制。（2）焦慮抑郁評(píng)分：采用綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表（HADS）。由焦慮和抑郁2個(gè)亞量表（HADS-A：綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表焦慮評(píng)分；HADS-D：綜合醫(yī)院焦慮抑郁量表抑郁評(píng)分）組成，患者在5min內(nèi)完成包括7個(gè)題目的焦慮和抑郁情緒問(wèn)卷，分值各自相加總和分別為焦慮評(píng)分和抑郁評(píng)分（0耀21分），逸8分提示存在焦慮抑郁情緒[5]。

1.2.3 夜間哮喘及難治性哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）哮喘相關(guān)癥狀引起的睡眠障礙定義為夜間哮喘。如喘憋、咳嗽、氣短、胸悶或胸痛等癥狀將患者在夜間或早于清晨醒來(lái)前喚醒[6]。（2）難治性哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)：淤符合我國(guó)哮喘防治指南中哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；于排除患者治療依從性不良，并排除誘發(fā)加重哮喘或使哮喘難以控制的因素；盂按照我國(guó)哮喘防治指南，采用第4級(jí)治療方案，即兩種或兩種以上控制性藥物規(guī)范治療和管理6個(gè)月以上，尚不能達(dá)到理想控制[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用x2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血漿皮質(zhì)醇水平及外周血EOS百分率、FeNO、FEV1% pred比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血漿皮質(zhì)醇水平及外周血EOS百分率、FeNO、FEV1% pred比較

由表1可見(jiàn)，低皮質(zhì)醇組和正常皮質(zhì)醇組患者上午8：00與下午4：00皮質(zhì)醇水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。低皮質(zhì)醇組患者EOS百分率、FeNO值均高于正常皮質(zhì)醇組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。低皮質(zhì)醇組患者FEV1% pred低于正常皮質(zhì)醇組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者ACT評(píng)分和HADS評(píng)分比較 見(jiàn)表2。

表2 兩組患者ACT評(píng)分、HADS評(píng)分比較

由表2可見(jiàn)，低皮質(zhì)醇組ACT評(píng)分較正常皮質(zhì)醇組低，哮喘癥狀控制較差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而在焦慮抑郁評(píng)分方面，低皮質(zhì)醇組存在更多焦慮抑郁情況，評(píng)分較正常皮質(zhì)醇組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.3 夜間哮喘及難治性哮喘評(píng)估 低皮質(zhì)醇組夜間哮喘28例（50.0%），正常皮質(zhì)醇組18例（30.0%），低皮質(zhì)醇組夜間發(fā)作情況更頻繁，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=4.141，P＜0.05）；低皮質(zhì)醇組難治性哮喘 5例（8.6%），正常皮質(zhì)醇組3例（5.0%），兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=4.141，P＞0.05）。

3 討論

皮質(zhì)醇是一種腎上腺皮質(zhì)分泌的具有內(nèi)分泌功能和免疫調(diào)節(jié)作用的糖皮質(zhì)激素，它的分泌具有晝夜差異性，接受HPA軸調(diào)節(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)，HPA軸的功能紊亂也是哮喘患者發(fā)病的重要因素。不同表型的哮喘有不同的臨床表現(xiàn)、診療方案和治療效果。有研究表明，夜間哮喘與皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律相關(guān)[8]，而難治性哮喘與長(zhǎng)期大劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用密切相關(guān)。皮質(zhì)醇的晝夜節(jié)律性一般表現(xiàn)為早上覺(jué)醒前皮質(zhì)醇分泌達(dá)到高峰后再逐漸減低，晚上入睡到午夜降至最低，凌晨逐漸升高[9]。正常的皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律性變化對(duì)維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)、調(diào)整精神活動(dòng)與行為、適應(yīng)外界環(huán)境變化是至關(guān)重要的。

本研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者無(wú)論基礎(chǔ)皮質(zhì)醇高低，均表現(xiàn)為晝夜分泌節(jié)律的缺失，上午8：00與下午4：00的皮質(zhì)醇水平接近。而這種晝夜節(jié)律改變可能會(huì)促進(jìn)哮喘夜間癥狀加重。皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律性異常往往伴隨HPA軸功能的紊亂和分泌功能的減低，導(dǎo)致機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)不能分泌足夠的糖皮質(zhì)激素來(lái)有效地抑制炎性活動(dòng)，而哮喘患者正是處于一種應(yīng)激狀態(tài)，因此這可能是哮喘癥狀夜間加重的促進(jìn)因素。另外本研究表明，低皮質(zhì)醇組哮喘患者夜間發(fā)作情況較正常皮質(zhì)醇組哮喘患者更多。根據(jù)皮質(zhì)醇分泌的正常晝夜節(jié)律，皮質(zhì)醇在夜間保持在較低水平，而低皮質(zhì)醇哮喘患者在夜間可能處于更低的皮質(zhì)醇水平，因此更易引起夜間癥狀的發(fā)作。難治性哮喘往往需要吸入高劑量糖皮質(zhì)激素，而糖皮質(zhì)激素可抑制下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素及垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的釋放，長(zhǎng)期作用可導(dǎo)致HPA軸功能抑制，腎上腺皮質(zhì)萎縮，皮質(zhì)醇水平降低。本研究顯示低皮質(zhì)醇組哮喘患者難治性哮喘比例較正常皮質(zhì)醇組更高，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮可能與本研究病例數(shù)不多有關(guān)。哮喘處于急性應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，體內(nèi)皮質(zhì)醇分泌增加，而哮喘發(fā)病后期，腎上腺皮質(zhì)功能減退，皮質(zhì)醇分泌減少[10]。肺功能是反映哮喘患者病情的重要指標(biāo)，有研究表明，哮喘患者內(nèi)源性皮質(zhì)醇含量與哮喘的病情程度呈負(fù)相關(guān)，與肺功能呈正相關(guān)，皮質(zhì)醇水平越低肺功能越差，血清皮質(zhì)醇水平隨病情的加重而降低，皮質(zhì)醇水平低下又可誘發(fā)哮喘的急性發(fā)作及哮喘持續(xù)狀態(tài)[11]。本研究表明，低皮質(zhì)醇組哮喘患者肺功能更差，病程更長(zhǎng)，ACT評(píng)分更低，控制狀況越差，進(jìn)一步印證了哮喘患者皮質(zhì)醇水平與病情嚴(yán)重程度及疾病控制情況的關(guān)系。

內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素對(duì)EOS浸潤(rùn)和氣道高反應(yīng)性有下調(diào)作用，可抑制肺組織EOS浸潤(rùn)，抑制過(guò)敏原激發(fā)遲發(fā)性哮喘反應(yīng)時(shí)血EOS增加，降低氣道高反應(yīng)性。低皮質(zhì)醇哮喘患者內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素減少，EOS水平較正常皮質(zhì)醇哮喘患者更高。有研究表明，支氣管哮喘患者FeNO水平與外周血EOS百分率呈正相關(guān)[12]。本研究顯示低皮質(zhì)醇組哮喘患者EOS百分率和FeNO均高于正常皮質(zhì)醇組。

臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，某些精神疾病伴發(fā)內(nèi)分泌功能的改變，有內(nèi)分泌異常的患者也經(jīng)常表現(xiàn)出精神活動(dòng)的異常。哮喘患者常會(huì)形成一系列抑郁、焦慮等繼發(fā)性異常心理狀態(tài)。而應(yīng)激和抑郁可通過(guò)邊緣系統(tǒng)影響下丘腦的功能，促使機(jī)體釋放應(yīng)激激素，提高副交感神經(jīng)的興奮性，活化HPA軸，從而影響糖皮質(zhì)激素的釋放。而皮質(zhì)醇晝夜分泌節(jié)律的紊亂也會(huì)導(dǎo)致抑郁等情感狀態(tài)的出現(xiàn)。哮喘患者更容易出現(xiàn)抑郁和焦慮情緒，抑郁會(huì)直接加重肺功能損害，形成心理、疾病惡性循環(huán)[13]。本研究低皮質(zhì)醇組哮喘患者焦慮抑郁評(píng)分較高，晝夜節(jié)律紊亂，難治性哮喘患者例數(shù)更多，夜間發(fā)作更頻繁，提示皮質(zhì)醇水平與哮喘患者焦慮抑郁水平有關(guān)，緩解哮喘患者焦慮抑郁情緒對(duì)哮喘控制與治療，延緩疾病進(jìn)展或有一定作用。

綜上所述，不同皮質(zhì)醇水平的哮喘患者在很多方面存在不同，測(cè)定皮質(zhì)醇水平對(duì)于判斷哮喘患者病情、治療反應(yīng)、焦慮抑郁情緒等具有重要意義。本文選取部分指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比分析，皮質(zhì)醇在哮喘中的意義和作用仍待進(jìn)一步的研究觀察。