單藥替吉奧二線治療EGFR基因野生型晚期非小細胞肺癌的臨床觀察

劉秋霞 王建芳 孫彩萍 徐俊 鐘王燕

目前隨著分子靶向藥物的不斷發展，存在表皮生長因子受體（EGFR）等基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的生存率明顯提高，但對于驅動基因陰性的NSCLC，化療仍然是標準治療，含鉑雙藥為標準一線治療，一線化療后患者體能狀況下降，化療耐受性降低，選擇合適的二線治療，對患者生存率、生活質量及后續方案的選擇至關重要。美國國家綜合癌癥網（NCCN）指南推薦培美曲塞、多西他賽、口服靶向藥物及抗程序性死亡受體-1（PD-1）、抗程序性死亡受體配體（PD-L1）分子免疫治療作為NSCLC的二線治療方案，培美曲塞僅推薦用于非鱗非小細胞肺癌患者，多西他賽3、4級粒細胞缺乏發生率較高，抗PD-1、抗PD-L1分子免疫治療藥物，國內批準上市藥物較少，且價格昂貴，所以開拓更多的二線用藥，對于EGFR野生型的NSCLC具有重要的臨床意義。替吉奧為替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀按照1:0.4:1比例構成的復合制劑，廣泛用于胃癌、胰腺癌等腫瘤的治療。目前替吉奧用于肺癌治療的證據越來越多。近期一項芋期隨機對照臨床試驗數據表明替吉奧二線治療NSCLC療效非劣效于多西他賽[1]。本研究旨在評價單藥替吉奧治療EGFR基因野生型晚期NSCLC的療效及安全性，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月至2017年12月在本院腫瘤內科、放療科接受治療的不可行手術治療的芋A期、芋B期或郁期NSCLC患者41例，其中男27例，女14例，年齡42～80歲，中位年齡67歲；鱗癌23例（56.1%），腺癌 18例（43.9%）；芋A 期 2例（4.9%），芋B期 10例（24.4%），郁期 29例（70.7%）；15例（36.6%）接受過放療，26例（63.4%）未接受過放療；美國東部腫瘤協作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）體能狀況（performance status，PS）評分 1分者 9例（22.0%），2分者32例（78.0%）。納入標準：（1）病理確診為NSCLC，臨床分期為芋A期、芋B期或郁期，未接受手術治療，未檢測到 EGFR、ALK、ROS1、c-MET等常見驅動基因；（2）EGFR基因突變、間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合、c-ros原癌基因 1（ROS1）重排、c-MET 基因擴增等驅動基因檢測陰性；（3）一線含鉑方案化療失敗，且拒絕接受靜脈化療；（4）無嚴重的臟器功能異常，預期生存期＞3 個月；（5）ECOG PS評分臆2分；（6）影像學上有可評價的病灶；（7）血常規及生化提示無明顯化療禁忌證。排除標準：（1）替吉奧治療不足2個周期；（2）嚴重的心臟、肝臟及腎臟疾?。唬?）對替吉奧成分過敏者；（4）正在使用其他氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物（包括與這些藥物的聯合化療）者。

1.2 方法

1.2.1 化療方案 二線方案予單藥替吉奧（商品名：維康達，山東新時達藥業有限公司）口服化療，80～120mg/次（體表面積＜1.25m2，予 80mg/d；1.25m2＜體表面積＜1.5m2，予 100mg/d；體表面積＞1.5m2，予 120mg/d），2 次/d，共14d，每3周重復，至少2個周期，直到腫瘤進展或不能耐受繼續化療。

1.2.2 評價指標及標準 按照實體瘤療效標準（RECIST）[2]，對符合納入標準患者的治療效果進行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。CR：所有目標病灶消失，至少維持 4周；PR：基線病灶，最大徑之和減少臆30%，至少維持 4周；PD：基線病灶最大徑之和增加逸20%或出現新病灶；SD：基線病灶最大徑之和有減少但未達到PR或有增加但未達到PD；客觀緩解率（ORR）=（CR例數+PR例數）/總例數伊100%；疾病控制率（DCR）=（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數伊100%。生活質量評估按照KPS評分標準[3]。KPS評分較治療前基線標準提高逸10分，為治療后生活質量改善，減少逸10分為惡化，增減不足10分為穩定。

1.2.3 隨訪 對所有患者定期進行隨訪，末次隨訪時間為2017年 12月31日，入組患者均無失訪，觀察入組患者的ORR、DCR、無進展生存時間（FPS）、總生存時間（OS）、生活質量改善情況及不良反應發生情況。不良反應評價參照WHO抗癌藥物急性與亞急性不良反應分級[4]。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0統計軟件。計數資料以百分率表示，生存資料分析采用Kaplan-Meier法。

2 結果

2.1 療效評價 10例（24.4%）患者接受替吉奧治療2個周期，26例（63.4%）接受替吉奧治療3～4個周期，5例（12.2%）接受替吉奧治療逸5個周期。入組患者接受替吉奧治療的平均療程為3.6（2～8）個周期，達到CR者0例，PR 5例，SD 26例，ORR 12.1%，DCR 75.6%，中位FPS 2.5個月（圖1），中位OS 11.0個月（圖 2）。

圖1 單藥替吉奧二線治療NSCLC患者的PFS Kaplan-Meier生存曲線圖

圖2 單藥替吉奧二線治療NSCLC患者的OS Kaplan-Meier生存曲線圖

2.2 不良反應及生活質量評價 替吉奧的不良反應主要表現為胃納減退、乏力、惡心、嘔吐、皮膚色素沉著、中性粒細胞細胞減少、腹瀉、便秘、貧血、血小板減少，天冬氨酸轉氨酶（ALT）/丙氨酸轉氨酶（AST）升高，其中僅4例患者發生3度以上不良反應，包括3度胃納減退1例，3度惡心、嘔吐1例，3度皮膚色素沉著2例，未發生3度及以上中性粒細胞減少及發熱性粒細胞減少，經治療后胃腸道反應均可緩解。替吉奧治療期間，患者生活質量改善6例（14.6%），生活質量穩定26例（63.4%），生活質量惡化9例（21.9%）。

3 討論

臨床工作中，一線接受過含鉑雙藥化療的晚期NSCLC患者，部分因體能狀況下降或化療不良反應較重，往往不能耐受或拒絕行二線靜脈化療，改善或維持生活質量的基礎上延長生存期是晚期NSCLC二線治療的主要目的，二線治療應貫徹個體化綜合治療原則，如果能提供不良反應輕，且療效相當的口服化療方案，對這部分患者無疑是不錯的選擇。

培美曲塞、多西他賽及厄洛替尼作為晚期EGFR野生型NSCLC的標準二線治療，文獻報道ORR為7%～11%，OS為6～8個月，未取得滿意的臨床效果[5]。盡管國際上已有多項臨床研究證實單藥替吉奧或含有替吉奧的聯合化療在NSCLS治療中顯示出不錯療效及較低的不良反應。但目前仍缺少足夠的臨床數據支持替吉奧用于肺癌的治療。目前關于替吉奧作為晚期NSCLC二線治療臨床研究的僅有兩項域期和一項芋期隨機臨床對照研究，其中兩項域期臨床研究分別為替吉奧聯合貝伐單抗組對比多西他賽聯合貝伐單抗組及替吉奧聯合多西他賽對比單藥多西他賽治療NSCLC，結果顯示替吉奧聯合貝伐單抗或聯合多西他賽均未取得滿意的療效[6-7]。早在2009年就有替吉奧單藥治療晚期NSCLC的單臂域期臨床試驗的報道，緩解率為12.5%，中位FPS為2.5個月，中位OS 8.2個月[8]。近期關于單藥替吉奧對比多西他賽治療東亞地區晚期NSCLC的芋期隨機對照臨床研究，共入組1 154例患者，替吉奧組和多西他賽組的中位OS分別為12.75個月和12.52個月，緩解率分別為8.3%和9.9%，差異均無統計學意義，替吉奧非劣效于多西他賽[1]。國內單藥替吉奧治療NSCLC的相關研究多為三線及以上，總體客觀有效率為3%耀13%，DCR為26%耀62%，中位 OS為 1.9耀5個月[9-11]；國內關于替吉奧的報道，多為胃腸道、胰腺消化系統腫瘤，其次為食管癌[12-13]、肺癌，其中單藥替吉奧二線治療NSCLC的臨床研究較少，何瑞遠等[14]報道替吉奧二線治療晚期NSCLC的 ORR 21.1%，DCR 52.6%，PFS 3.3個月，OS 10.8個月；潘永軍等[15]報道替吉奧二線治療晚期老年NSCLC的 ORR 27.6%，PFS 3.7個月，OS 11.6個月。本研究結果表明單藥替吉奧二線治療EGFR野生型晚期NSCLC的ORR12.1%，中位PFS2.5個月，OS 11.0個月，顯示出較好的療效，與既往研究不同，本研究納入的60.9%的患者PS評分為2分，相對總體體能狀況較差，可能對本研究結果造成一定影響。

與既往研究相似，本研究顯示替吉奧的不良反應主要為乏力、惡心、嘔吐、皮膚色素沉著等，中性粒細胞減少發生率低，未發生3度以上的中性粒細胞減少，替吉奧治療期14.6%的患者生活質量改善，63.4%的患者生活質量保持穩定，盡管本研究PS評分2分的患者較多，但總體上患者耐受性良好，不良反應溫和、可控。

因此，本研究表明單藥替吉奧二線治療晚期EGFR野生型的NSCLC安全、有效，對于PS評分2分的患者尤其值得推薦，但本研究為回顧性研究，病例數較少，因此需開展多中心隨機對照臨床研究進一步證實。