兩種糖尿病心血管自主神經病變診斷方法的臨床比較

李曉峰 施亞娟 衛東琴 施羽

[摘要] 目的 了解Ewing試驗及心率變異性（HRV）兩種檢查方法在診斷糖尿病心血管自主神經病變中的證據效率，為臨床檢測結論的判讀提供依據。方法 選擇該科2015年3月前糖尿病檔案管理數據庫中的 100例 2型糖尿病患者為研究對象，其中男34例，女66例，平均年齡（60.5±7.2）歲。所有受試者在短期內接受兩次Ewing試驗和24 h動態心電圖檢查并分析HRV指標，對比前后結論符合率;分析各自結論變化的特點。分類計數資料采用Pearson χ2檢驗。結果 ①Ewing試驗兩次結果一致的比率為69%（69/100），心率變異性（HRV）檢測兩次結果一致的比率為74%（74/100）;初始Ewing試驗與心率變異性分析（HRV）結果一致的患者有64例，兩者前后結論同步變化的有58例，兩種試驗結論變化不同步與年齡及性別無關;②分別比較Ewing試驗與心率變異性分析（HRV）的前后結論，Ewing試驗的結論未變化組（69例）與結論變化組（31例）間，乏氏動作反應指數結論變化（無變化42/11，有變化27/20），臥立位30/15值（無變化35/8，有變化34/23）結論變化比較差異有統計學意義（χ2=5.534、5.419，P=0.019、0.020<0.05），心率變異性分析（HRV）結論未變化組（74例）與結論變化組（26例）間比較，時域與頻域結論一致（63/14）與不一致（11/12）的患者數差異有統計學意義（χ2=10.636，P=0.001<0.05）。結論 Ewing 試驗和心率變異性分析兩種檢查方法可重復性相近，心率變異性分析中時域與頻域結論一致時其結果的可信度較高;運用Ewing 試驗對同一患者多次檢查時當乏氏動作反應指數，臥立位30/15值結論出現偏差時，可能導致最終結論的異常，條件允許時，建議重復檢測。

[關鍵詞] 糖尿病心血管自主神經病變;Ewing試驗;心率變異分析;穩定性

[中圖分類號] R587 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1672-4062（2019）09（a）-0052-04

心血管自主神經病變作為（CAN）糖尿病患者的嚴重慢性并發癥類型之一，在病情發展期間存在起病較早的特點，明顯增加了糖尿病的致殘率和病死率[1]。針對心臟自主神經病變，目前國內外都存在很多的評價方法，主要有：Ewing試驗[2]，HRV分析[3]，靜息QTc分析[4]，壓力反射敏感性檢測[5]，肌肉交感神經興奮性檢測，心交感神經成像[6]等。因目前尚無診斷金標準，故難以常規開展臨床篩查及長期隨訪工作。在多樣化的評價方法中，針對CAN臨床應用比較廣泛的診斷和檢驗方法為Ewing 試驗和HRV檢測方法，具有不同的優勢和特色[2]，其中Ewing試驗在臨床實踐過程中存在費時少、無需昂貴儀器設備的相關優勢，但是在實踐方法在操作過程中會受到患者、操作者主觀因素的影響;而HRV檢測在臨床實踐期間具有可持續監測24 h心率變化的優勢，同時操作簡便、指標客觀，針對自主神經功能能夠定量分析，能夠充分反映HRV時間規律，此外能夠充分反映交感神經、迷走神經的平衡狀態，但正常值變異幅度大，且受年齡等因素影響較大。該研究選取2015年3月前在該科明確診斷的100例2型糖尿病患者重復進行Ewing試驗和HRV分析，比較前后結論的符合率及變化特點。

1 ?對象與方法

1.1 ?研究對象

選擇該科糖尿病檔案管理數據庫中的100例2型糖尿病患者為研究對象，其中男34例，女66例，平均年齡（60.5±7.2）歲，BMI（25.4±2.9）kg/m2，病程（10.4±5.7）年。

診斷標準：參照制定于1999年的WHO《糖尿病》的診斷標準[8]。

排除標準：①存在糖尿病急性并發癥者，例如：酮癥酸中毒、高滲狀態等;②由感染、手術操作、腦梗死、心肌梗死、腦出血等相關影響因素所致的應激狀態癥狀存在者;③對患者進行病史、心電圖、體格、實驗室等檢查，明確存在貧血、心臟病、肝、腎等嚴重其他系統器官疾病患者;④存在精神疾病、神經官能癥患者;⑤對患者進行眼底檢查，結果表示患者存在明顯的眼底增殖性病變或眼底出血癥狀;⑥在近1月內服用對HRV檢測方式存在影響的藥物者，例如乙胺碘呋酮、β受體阻滯劑、普羅帕酮、毛地黃類等;該研究經過倫理委員會批準及患者知情同意后進行。

1.2 ?研究方法

一般資料、糖尿病病情資料：資料內容包括：患者自身的性別、年齡、身高、體重等基礎資料，對患者進行血壓指標檢測;評價患者糖尿病病程，觀察其是否存在自主神經病變癥狀，其內容包括：便秘、腹瀉、尿失禁、尿潴留、體位性低血壓、泌汗異常等;評價患者是否存在肢端感覺異常現象;詢問患者是否具有下肢潰瘍史、視網膜病變情況。

對患者進行心血管自主神經功能檢查，檢查內容包括[7]：①進行靜息時心率的有效測定;②統計患者深呼吸時每分鐘心率差;③分析患者乏氏動作反應指數;④立臥位30/15比值;⑤立臥位時血壓差。判斷標準：靜息HR>90次/min為異常;E-I：≥15次/min為正常，11～14次/min為可疑，≤10次/min為異常;乏氏動作反應指數≥1.2為正常，1.1-<1.2為可疑，<1.1為異常;臥立位30/15≥1.04為正常，1-<1.04可疑，<1.0異常;臥立位血壓：收縮壓（平均）下降≥30 mmHg 或 舒張壓（平均）下降≥20 mmHg為異常。Ewing試驗評分標準：正常計為0分，可疑為0.5分，異常為1.0分，總評分2.0分及以上者定義為CAN陽性。

針對此次受試者是使用由深圳博英公司生產的BI6812動態心電圖記錄儀，對受試者實施動態心電圖檢查，分析評價長時程HRV分析結果（24 h）。HRV評價指標包括：（1）時域分析指標：①全部正常竇性心搏問期（N.N）的標準差（SDNN，ms）;②相鄰R—R問期差異≥50 ms的百分數（PNN50，%）;③全程相鄰N.N間期之差的均方根值（RMSSD，ms）。（2）頻域分析指標：①低頻功率（LF，ms2）;②高頻功率（HF，ms2）。③總功率（TP，ms2）④極低頻功率（VLF，ms2）。心臟自主神經功能異常診斷參照心率變異性正常值及其重復性的多中心研究[8]提供的正常范圍，結果低于同性別同年齡階段人群最低正常值即判定為異常。

3個月內對研究對象分別重復行Ewing試驗及心率變異性分析，對比各自前后結論的符合率，分析結論變化的特點。

1.3 ?統計方法

所有統計分析在SPSS 17.0統計學軟件中進行。分類計數資料用百分比（%）表示，采用Pearson χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 ?結果

Ewing試驗兩次結果一致的比率為69%（69/100），心率變異性（HRV）檢測兩次結果一致的比率為74%（74/100），兩者差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

初始檢測Ewing 試驗和心率變異性分析結論一致的患者有64例，再次檢測后結論同步變化的患者為58例。取研究對象年齡分布較密集的50～59歲及60～69歲兩個年齡段，共計89例患者。根據Ewing 試驗和心率變異性分析結論變化是否一致，將研究對象分為變化一致組和變化不一致組，比較兩組患者的性別與年齡，差異無統計學意義（P=1.0>0.05，P=0.579>0.05），見表2。

? ? ? 將兩種檢測的初始檢測數據各自分為結論變化組與結論未變化組。Ewing試驗結論未變化組與結論變化組間比較，乏氏動作反應指數，臥立位30/15值的變化差異有統計學意義（χ2=5.534、5.419，P=0.019、0.020<0.05），見表3，心率變異性（HRV）檢測結論未變化組與結論變化組間比較，時域與頻域結論一致與不一致的患者數差異有統計學意義（χ2=10.636，P=0.001<0.05），見表4。

3 ?討論

糖尿病病發展期間常見的慢性并發癥類型為心血管自主病變，在病情發展期間容易出現心律失常、無痛性心肌梗死、心源性猝死、心功能不全等嚴重癥狀。研究顯示有癥狀的心自主神經病變患者在診斷后5～10年內的死亡率為25%～50%[9]。早期糖尿病心血管自主神經病變患者常無明顯不適，一旦出現明顯的臨床癥狀提示疾病已發展至較晚階段，因此在糖尿病治療過程中需要進行及早篩查，同時進行有效干預，但是針對此并發癥類型尚未出現統一診斷標準。針對糖尿病目前國際上推薦應用Ewing心血管反射實驗作為臨床診斷標準，因為其無創，安全，易操作，而許多研究發現心率變異性分析能更靈敏的檢出早期病變患者[10]。兩種方法在臨床實際應用中的可重復性如何罕見報道。該次研究側重在于了解Ewing試驗及心率變異性分析在重復試驗時的穩定性。

研究顯示這兩種方法的相關性很高，可高達83%[11]，該研究發現Ewing試驗前后檢測結果一致率為69%，心率變異性分析前后檢測結果一致率為74%，說明兩者自身的重復率也相似.初始檢測Ewing試驗和心率變異性分析結論一致的患者有64例，另外結論不一致的36例患者再次檢查后，有18例表現出一致的陰性結論（50%），有4例表現出一致的陽性結論（11.1%），有11例與初始結論相同（30.6%），僅有3例患者與初始結論完全相反（8.3%）。結果提示重復試驗可明顯提高兩者結論的一致性。

Ewing試驗屬一種半定量測定方法，具無創傷性及無需昂貴的儀器設備等優點，但該方法在臨床應用中有一定的局限性。患者的配合程度及操作者的主觀因素均可影響判斷。此前Korei等[12]進行了一項試驗，該試驗納入了353例糖尿病患者，根據Ewing診斷心血管自主神經病變的標準，有36.8%的患者合并CAN，其中，握力試驗檢測CAN的敏感性為24.6%，特異性為33.1%，與Valsalva反應指數、E-I、立臥位30/15比值、立臥位血壓變化均無明顯相關性，故認為握力試驗應從Ewing試驗中略去，上述結論在其他文獻中也有相關報道。該項目的前期研究也發現握力試驗在Ewing試驗其他各項指標及HRV各項指標完全正常的患者中異常率高達80%，故此項結果未納入該次研究。該次研究中同一個操作者對同一位患者在短期內進行重復檢查，最大限度的排除了可能的干擾因素，其檢測結果仍呈現出了一定程度的偏差。Ewing試驗結論未變化組與結論變化組間比較，乏氏動作反應指數，臥立位30/15值的變化有統計學意義。換言之，乏氏動作反應指數，臥立位30/15值結論出現變化時，可能導致最終結論的改變。國外許多研究顯示2型糖尿病患者的CAN以副交感神經損傷為早期表現[13]。Bissinger A[11]的報道也支持了這點，在對糖尿病患者采用Ewing試驗進行CAN評價時發現副交感神經損傷明顯高于交感神經損傷。故該研究乏氏動作反應指數，臥立位30/15值的改變對最終結論的影響與之前的研究相符。

心率變異性分析雖然具有簡便，指標客觀，直觀，明確的特點。關于HRV分析穩定性的研究，一組來自ESVEM試驗[14]的40例持續性室性心律失常的患者隨機樣本，發現兩次24 h記錄之間HRV分析差異無統計學意義（P>0.05）。但由于其各項指標正常值范圍跨度較大，目前為止尚無明確的診斷切點，而且該次研究納入的對象以未合并及合并早期CAN的糖尿病患者為主，故造成最終檢測結果的穩定性未表現出明顯的優勢。分析該次研究結果，心率變異性分析檢測結論未變化組與結論變化組間比較，時域與頻域結論一致與不一致的患者數存在統計學差異。故分析心率變異檢測結果時，可同時關注時域與頻域結論是否一致，同為陰性或同時表現為異常時結論準確性較高。

綜上所述，初次評估CAN時，若條件許可建議同時行Ewing試驗及心率變異分析，兩者分析結論呈現一致的陰性或陽性結論時，其結果的可信度較高;Ewing試驗中乏氏動作反應指數，臥立位30/15值是影響最終結論的重要組分;心率變異性分析檢測結果為陰性或頻域與時域結果同時表現為異常時結論準確性較高;結論不一致時，建議重復檢測。

[參考文獻]

[1] ?Popbusui R，Braffett BH，Zinman B，et al.Cardiovascular autonomic neuropathy and cardiovascular outcomes in the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications（DCCT/EDIC） Study[J].Diabetes Care，2017，40（1）：94-100.

[2] ?Lin K，Wei L，Huang Z，et al.Combination of Ewing test， heart rate variability， and heart rate turbulence analysis for early diagnosis of diabetic cardiac autonomic neuropathy[J].Medicine （Baltimore），2017，96（45）：e8296.

[3] ?Benichou T，Pereira B，Mermillod M，et al.Heart rate variability in type 2 diabetes mellitus： a systematic review and meta-analysis[J].PLoS ONE，2018，13（4）：e0195166.

[4] ?Ukpabi OJ，Onwubere BJ.QTc prolongation in Black diabetic subjects with cardiac autonomic neuropathy[J].Afr Health Sci，2017，17（4）：1092-1100.

[5] ?Ziegler D，Strom A，Kupriyanova Y，et al.Association of lower cardiovagal tone and baroreflex sensitivity with higher liver fat content early in type 2 diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab，2018;103（3）：1130-1138.

[6] ?Serhiyenko VA，Serhiyenko AA.Cardiac autonomic neuropathy： risk factors， diagnosis and treatment[J].World J Diabetes，2018，9（1）：1-24.

[7] ?朱禧星.現代糖尿病學[M].上海：上海醫科大學出版社，2000：329.

[8] ?全國心率變異性分析多中心研究協作組.心率變異性正常值及其重復性的多中心研究[J].中華心律失常學雜志，2000，4（3）：165.

[9] ?Yun JS，Park YM，Cha SA，et al.Progression of cardiovascular autonomic neuropathy and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol，2018，17（1）：109.

[10] ?Fisher VL，Tahrani AA.Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus： current perspectives[J].Diabetes Metab Syndr Obes，2017（10）：419-34.

[11] ?Bissinger A.Cardiac Autonomic Neuropathy： Why Should Cardiologists Care about That[J].Journal of Diabetes Research，2017，2017（3）：1-9.

[12] ?Korei AE，Kempler M，Istenes I，et al.Why not to use the hand-grip test in the assessment of cardiovascular autonomic neuropathy among patients with diabetes mellitus[J].Curr Vasc ?Pharmacol，2017，15（1）：66-73.

[13] ?Kastelianne FDSA，Penachini da Costa de Rezende Barbo，Marianne，Marques Vanderlei F，et al.Application of Heart Rate Variability in Diagnosis and Prognosis of Individuals with Diabetes Mellitus： Systematic Review[J].Annals of Noninvasive Electrocardiology，2016，21（3）：223-235.

[14] ?Bigger JT， JR，Fleiss JL，et al， Steinman RC Stability over time of heart period variability in patients with previous myocardial infarction and ventricular arrhythmias[J].American Journal of Cardiology，1992，69（8）：718-723.

（收稿日期：2019-06-06）