早期局部神經(jīng)阻滯防治帶狀皰疹神經(jīng)痛療效的系統(tǒng)評價

郭 楊，歐冊華

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN）是一種頑固性的疼痛，其發(fā)生率為5%～50%，超過30%患者疼痛持續(xù)時間超過1年；嚴(yán)重程度從輕微到痛苦；頑固性慢性疼痛可導(dǎo)致抑郁、疲勞和睡眠障礙；長期劇烈疼痛導(dǎo)致的社會經(jīng)濟(jì)后果包括社會活動、日常活動和生活質(zhì)量下降[1-2]。目前已提出了多種防治PHN的策略，包括皮質(zhì)類固醇、抗抑郁劑、抗驚厥劑、抗病毒劑、疫苗接種等[3]，但這些策略的有效性仍不確切。局部神經(jīng)阻滯治療已成熟用于神經(jīng)性疼痛治療，因此，本研究旨在使用循證醫(yī)學(xué)的方法，對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，探討局部神經(jīng)阻滯防治PHN的有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計算機檢索PUBMED、EMBASE、COCHRANE、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為從創(chuàng)刊起至2018年8月。搜索詞：英文：herpes zoster(HZ),postherpetic neuralgia(PHN),nerve block；中文：帶狀皰疹，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛，神經(jīng)阻滯。

1.2 標(biāo)準(zhǔn) （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合HZ的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②發(fā)病時間≤7 d；③隨機對照試驗，無論是否實施盲法和分配隱藏方案。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①非臨床試驗；②兩組基礎(chǔ)治療方式不一致。

1.3 干預(yù)措施 對照組主要行藥物治療；而試驗組在此基礎(chǔ)上行局部神經(jīng)阻滯治療，包括皮內(nèi)/皮下、肋間、椎旁、硬膜外神經(jīng)阻滯等。

1.4 文獻(xiàn)的篩選、數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評估 由兩名研究者對文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行篩選，當(dāng)遇到意見不一時，首先進(jìn)行討論，然后請第三方協(xié)助解決。對于未通過標(biāo)題和摘要篩選的文獻(xiàn)，注明排除的原因；對于通過篩選的文獻(xiàn)，使用統(tǒng)一的數(shù)據(jù)提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，內(nèi)容包括：（1）基本資料：作者、發(fā)表年代、納入病例數(shù)、年齡、性別、病程、疼痛視覺模擬評分法(VAS)基線值、納入或者排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施；（2）結(jié)局指標(biāo)：VAS評分、曲馬多等鎮(zhèn)痛藥物的用量、PHN發(fā)生率、不良反應(yīng)以及各指標(biāo)的隨訪時間；（3）開展隨機對照試驗的地點；（4）偏倚風(fēng)險的評估，根據(jù)隨機序列生成、分配隱藏、性能偏差、檢測偏差、歸因偏差、報告偏差7個方面，判斷納入研究的偏差風(fēng)險程度，分為低、不清楚和高偏差風(fēng)險。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Review Manager 5.3軟件分析，基于異質(zhì)性的程度選擇固定或隨機效應(yīng)模型，研究的異質(zhì)性由I2和P值確定。若P＞0.10，I2≤50%，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。連續(xù)變量采用平均差（MD）和95%可信區(qū)間(CI)表示；二分類變量采用相對危險度(OR)及其95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 檢索Pubmed、Embase.com、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫共檢索出444篇文獻(xiàn)，檢索CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫共檢索出1112篇文獻(xiàn)，共1556篇文獻(xiàn)；去掉重復(fù)文獻(xiàn)后剩余1296篇文獻(xiàn)；經(jīng)過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要篩選后，剩余76篇文獻(xiàn)；其中，44篇文獻(xiàn)發(fā)病時間＞7 d，9篇文獻(xiàn)試驗組未在對照組基礎(chǔ)上進(jìn)行治療，6篇文獻(xiàn)屬于非RCT研究，5篇文獻(xiàn)未找到全文或非中英文文獻(xiàn)，4篇文獻(xiàn)類固醇激素給藥方式不正確，最終8篇文獻(xiàn)納入Meta分析[5-12]，4篇中文，4篇英文。共納入692例患者，其中對照組355例，試驗組357例，發(fā)病時間均為7 d以內(nèi)，隨訪時間≥4 w。表1為納入研究的基本特征。

表1 納入研究基本特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評價結(jié)果 在納入的8篇文獻(xiàn)中，選擇性偏倚方面，4項研究（50%）為“低偏倚風(fēng)險”，4項研究（50%）為“高偏倚風(fēng)險”，分配隱藏所有研究（100%）為“偏倚風(fēng)險不清楚”；實施偏倚方面，2項研究（25%）為“低偏倚風(fēng)險”，5項研究（62.5%）為“偏倚風(fēng)險不清楚”，1 項研究（12.5%）為“高偏倚風(fēng)險”；在測量偏倚方面，3項研究（37.5%）為“低偏倚風(fēng)險”，5項研究（62.5%）為“偏倚風(fēng)險不清楚”；在隨訪偏倚方面，7項研究（87.5%）為“低偏倚風(fēng)險”，1 項研究（12.5%）為“高偏倚風(fēng)險”；在報告偏倚方面，8項研究（100%）為“低偏倚風(fēng)險”；在其他偏倚方面，8項研究（100%）為“偏倚風(fēng)險不清楚”。見圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 VAS評分分析結(jié)果 有5篇文獻(xiàn)報告了治療后第4 w的VAS評分結(jié)果。異質(zhì)性檢驗，P＜0.01，I2=94%，異質(zhì)性明顯，隨機效應(yīng)模型下[MD=-1.64,CI(-2.87～-0.40),P=0.009]。 Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，第4 w試驗組的鎮(zhèn)痛效果更優(yōu)(P＜0.05)。基于張斌等[10]的研究中設(shè)有一個對照組、多個干預(yù)組的特殊情況，進(jìn)行亞組分析，異質(zhì)性檢驗P=0.16，I2=43%，異質(zhì)性較前顯著減小，固定效應(yīng)模型下[MD=-0.85,CI(-1.11～-0.59),P＜0.01]。

2.3.2 曲馬多用量分析結(jié)果 有2篇文獻(xiàn)報告了治療后第1 w曲馬多24 h用量，異質(zhì)性檢驗P=0.22，I2=35%，固定效應(yīng)模型下[MD=-51.77,CI(-70.63～-32.90),P＜0.01]，說明第1 w試驗組使用曲馬多劑量少。有2篇文獻(xiàn)報告了治療后第4 w曲馬多24 h用量，異質(zhì)性檢驗P=0.55，I2=0%，固定效應(yīng)模型下[MD=-33.46,CI(-51.23～-15.70),P＜ 0.01]，說 明 第4 w試驗組使用曲馬多劑量較少。

2.3.3 PHN發(fā)生率分析結(jié)果 有7篇文獻(xiàn)報告了治療后第12 w PHN的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗P=0.08，I2=47%，隨機效應(yīng)模型下[OR=0.39,CI(0.23～0.66),P＜0.01]，說明第12 w試驗組PHN的發(fā)生率降低。有4篇文獻(xiàn)報告了治療后第24 w PHN的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗P=0.85，I2=0%，固定效應(yīng)模型下[OR=0.24,CI(0.12～0.46),P＜ 0.01]，說明第 24 w 試驗組PHN的發(fā)生率降低。

2.3.4 不良反應(yīng)結(jié)果 局部神經(jīng)阻滯組報道，治療后出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐、阻滯區(qū)域麻木等不良反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后，不良反應(yīng)減輕或消失，均未報告嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

帶狀皰疹神經(jīng)痛的皮疹通常可以在2～4 w內(nèi)愈合，然而這些人中部分會發(fā)作持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年的神經(jīng)性疼痛[13]。目前，PHN的治療效果往往不盡如人意，所以，應(yīng)該重在預(yù)防。治療帶狀皰疹性神經(jīng)痛的方法，在藥物方面主要包括抗病毒藥、止痛藥、類固醇激素等的使用。抗病毒藥可以減輕皰疹的持續(xù)時間和疼痛嚴(yán)重程度，但有高質(zhì)量的證據(jù)表明，阿昔洛韋不會顯著降低PHN的發(fā)生率[14]；亦有中等質(zhì)量的證據(jù)表明，在帶狀皰疹早期口服、肌注、靜脈注射類固醇激素，對預(yù)防PHN無效[15]。目前，局部神經(jīng)阻滯治療已成熟的用于各種疼痛及相關(guān)性疾病的治療，其使用的藥物可以高效地作用于局部神經(jīng)，局麻藥可以快速消除急性疼痛，避免重復(fù)的疼痛刺激導(dǎo)致中樞神經(jīng)致敏；而皮質(zhì)類固醇激素可以發(fā)揮其強大的抗炎作用，減輕神經(jīng)損傷[5]。這也是本研究選擇納入帶狀皰疹發(fā)病時間在7 d以內(nèi)的原因。

本研究納入了8個RCT，其中張斌等[10]的研究中，有1個共同的對照組和2個不同干預(yù)組的情況，可能導(dǎo)致出現(xiàn)偏倚。針對這種情況，本研究采用了手冊推薦的公式，通過合并干預(yù)組，使多個干預(yù)組合并變?yōu)閮蓛蓪Ρ仍囼灐２⑶以趤喗M分析時，切割共同的對照組。將該研究納入Meta分析時，VAS評分在第4 w出現(xiàn)極大的異質(zhì)性，且進(jìn)行亞組分析時，異質(zhì)性仍然很大。考慮到上述方式仍然可能帶來偏倚，即去除該研究進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性檢驗P=0.16，I2=43%，異質(zhì)性較前顯著減小。上述的亞組分析屬于事后分析。

本研究納入的結(jié)局指標(biāo)有，第4 w VAS評分，第1、4 w曲馬多用量，以及第12、24 w的PHN發(fā)生率，Meta分析結(jié)果顯示，局部神經(jīng)阻滯治療在早期可以減輕患者疼痛，預(yù)防PHN的發(fā)生。且第4 w VAS評分和第4 w曲馬多用量的Meta分析結(jié)果有相同的趨勢，且未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，更是證明了該治療方式的優(yōu)越性。

本研究的局限性在于：（1）受限于語言問題，只納入了中文、英文文獻(xiàn)；（2）納入的有些研究并沒有詳細(xì)說明怎樣實現(xiàn)隨機分組及盲法，導(dǎo)致偏倚風(fēng)險增大；（3）對預(yù)防遠(yuǎn)期PHN的發(fā)病率的情況沒有報道。