中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)生殖細(xì)胞腫瘤八例臨床病理分析

唐利紅 盧永福

中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)生殖細(xì)胞腫瘤（CNS germ cell tumors，CNS GCTs）主要發(fā)生于兒童和青少年，包括生殖細(xì)胞瘤、胚胎性癌、卵黃囊瘤、絨毛膜癌、畸胎瘤、混合性生殖細(xì)胞腫瘤。與性腺外生殖細(xì)胞腫瘤一樣，CNS GCTs 幾乎都發(fā)生于中線結(jié)構(gòu)，包括松果體和蝶鞍區(qū)，第三腦室和下丘腦。該類腫瘤比較罕見，其中生殖細(xì)胞瘤預(yù)后較好，胚胎性癌，卵黃囊瘤和混合性生殖細(xì)胞預(yù)后欠佳，5 年生存率最低，大約44%[1]。提高該病的認(rèn)識和診斷至關(guān)重要。本文結(jié)合文獻(xiàn)對8 例顱內(nèi)原發(fā)生殖細(xì)胞腫瘤，臨床病理特征進(jìn)行回顧分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2007 年12 月—2017 年12 月期間，就診于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院顱內(nèi)原發(fā)生殖細(xì)胞腫瘤患者8 例，其中前3 例為原發(fā)和復(fù)發(fā)的惡性程度相對較高的生殖細(xì)胞腫瘤，對前3 例臨床特點，影像學(xué)特征等進(jìn)行詳細(xì)描述，對其他5 例進(jìn)行概述（見表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，符合赫爾辛基醫(yī)學(xué)倫理要求，且患者均自愿簽署知情同意書。

病例1患兒男性，3 歲，于2008 年8 月因“頭痛1 個月，加重1 周”首次就診于本院，外院CT 示“三腦室占位”。2008 年8 月29 日CT 檢查示：第三腦室囊狀擴(kuò)張，內(nèi)可見異常密度影，CT 可見斑點狀鈣化，診斷：第三腦室占位，良性腫瘤首先考慮。手術(shù)所見：腫瘤位于第三腦室內(nèi)，質(zhì)地韌，乏供血，部分灰白，包膜完整。手術(shù)后病理診斷：囊性成熟性畸胎瘤。2013 年11 月復(fù)診，家屬自訴近2 個月生長發(fā)育加速，近1 個月多飲多尿，每天尿量＞3500mL。頭顱MRI 檢查示：鞍上池見類圓形混雜信號結(jié)節(jié)，腫瘤可能。查垂體增強(qiáng)MRI 示：鞍上池內(nèi)異常信號及強(qiáng)化灶，腫瘤復(fù)發(fā)不排除。行手術(shù)治療，手術(shù)所見：腫瘤位于第三腦室內(nèi)，質(zhì)地軟，邊界清，包膜完整，內(nèi)有混雜腫瘤軟組織。術(shù)后病理診斷：混合性生殖細(xì)胞腫瘤（畸胎瘤+卵黃囊瘤）。2014 年3 月復(fù)診，頭顱MRI 檢查示：鞍上池見類圓形混雜信號。診斷：鞍上區(qū)占位，腫瘤復(fù)發(fā)考慮。患者為第3 次復(fù)發(fā)，家屬強(qiáng)烈要求上級醫(yī)院復(fù)診。

病例2患者男性，21 歲。2014 年9 月，患者2個月余前無明顯誘因下出現(xiàn)頭暈，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，提示：三腦室占位。2014 年9 月頭顱MRI 檢查：松果體區(qū)占位，生殖細(xì)胞瘤可能性大。顱腦手術(shù)所見：深部中央孔第三腦室位置見腫瘤組織，色灰紅灰白，質(zhì)地韌，包膜完整，血供豐富。手術(shù)后病理結(jié)果示：（第三腦室）惡性混合性生殖細(xì)胞腫瘤。手術(shù)后恢復(fù)良好，行6 周期BEP 方案化療，具體藥物為博來霉素，依托泊苷，順鉑。順利出院。2015 年12 月，患者自覺腰痛疼痛4 天，為持續(xù)性鈍痛，腳麻2 天，雙下肢肌力下降，行走不能，尿潴留1 天。胸髓MRI 檢查示：T9 胸髓水平椎管后部即髓外硬膜下見條片狀占位灶，T9胸椎水平椎管內(nèi)髓外占位，以轉(zhuǎn)移瘤首先考慮。手術(shù)所見：脊膜下腫瘤，腫瘤與脊髓粘連緊密，邊界不清，質(zhì)地軟，魚肉狀伴出血，術(shù)后病理診斷：惡性混合性生殖細(xì)胞腫瘤。手術(shù)后患者脊髓局部放射治療，死于并發(fā)癥。

病例3患者男性，24 歲，患者10 個月前，無明顯誘因下出現(xiàn)口干，多飲，日漸加重，進(jìn)行性消瘦，乏力，13 個月內(nèi)體質(zhì)量下降5kg。頭顱MRI 檢查示：左側(cè)腦室、右側(cè)腦室頂部、第三腦室、松果體區(qū)、下丘腦及鞍上池區(qū)域多發(fā)異常信號灶，腫瘤性病變首先考慮，室管膜瘤生殖細(xì)胞瘤伴腦脊液播散可能。手術(shù)所見：進(jìn)入側(cè)腦室，鏡下見灰白色，膠凍樣，血供豐富，腫瘤沿腦室底部彌漫性生長與周圍組織分界不清。術(shù)后病理診斷：（第三腦室）生殖細(xì)胞瘤。手術(shù)后患者多飲、多尿癥狀明顯好轉(zhuǎn)，進(jìn)行放射治療，每年定期隨診，健在。

表1 顱內(nèi)原發(fā)生殖細(xì)胞腫瘤8 例臨床病理特點

其他5 例病例資料見表1。

1.2 方 法 標(biāo)本經(jīng)過4%中性福爾馬林固定，石蠟包埋、切片，蘇木素-伊紅（HE）染色，光學(xué)顯微鏡觀察腫瘤組織學(xué)特點。免疫組織化學(xué)染色采用Elivision 二步法，DAB 顯色，蘇木素復(fù)染色，然后鏡下觀察染色結(jié)果。

2 結(jié)果

病例1 大體觀察：第一次送檢，破碎囊壁樣組織，共大小2.8cm×1.5cm×0.8cm，囊壁附著少量毛發(fā)、油脂。第二次，囊實性腫物，大小1.4cm×1.4cm×1.0cm，色灰紅，質(zhì)地軟。鏡下觀察：第一次，囊壁內(nèi)襯扁平柱狀或鱗狀上皮，囊壁周圍見少量水腫變性腦組織，并可見骨，軟骨、血管，粘液腺，毛囊等多胚層結(jié)構(gòu)，分化成熟。第二次送檢，部分囊壁內(nèi)襯扁平，柱狀或鱗狀上皮，并可見纖維、血管、粘液腺，毛囊等多胚層結(jié)構(gòu)，分化成熟；部分為實性，可見不規(guī)則腺管樣，網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞可見小核仁，核分裂象偶見。免疫組化：OCT3/4（+），PLAP（+），CD117（+），D2-40（+），CKpan（-），AFP（-），CD30（-），HCG（-）。病理診斷：第一次（第三腦室）囊性成熟性畸胎瘤，第二次（第三腦室）混合性生殖細(xì)胞腫瘤（畸胎瘤+卵黃囊瘤）。見插頁圖1A。

圖1 病理組織染色圖

病例2 大體觀察：送檢灰白，灰紅破碎組織，大小4.5cm×4.5cm×2.0cm，質(zhì)地軟，細(xì)膩，魚肉樣。鏡示：腫瘤內(nèi)查見分化成熟上皮巢、腺管結(jié)構(gòu)和平滑肌，另可見精原細(xì)胞瘤、未成熟間質(zhì)細(xì)胞、幼稚神經(jīng)和神經(jīng)管等未成熟畸胎瘤成分。免疫組化：CK（+），VM（+），PLAP（+），OCT3/4（+），CD117（+），D2-40（+），Syn（+），cd56+，cgA-，s-100（小灶+），CD99（部分+），Ki-67（+），CK20（-），病理診斷：（第三腦室）惡性混合性生殖細(xì)胞腫瘤。見圖1B-F。

病例3 大體觀察：破碎不規(guī)則組織，灰紅，質(zhì)地細(xì)膩，魚肉樣，總體積，1.5cm×1.3cm×0.8cm 大小，鏡下：腫瘤細(xì)胞散在片狀排列，細(xì)胞異型，胞漿較空，核分裂象多見，并見大片壞死，間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤。免疫組化：PLAP（+），OCT3/4（+），CD117（+），D2-40（+），CD30（-），CK（-），AFP（-），VM（-）。病理診斷：（三腦室）生殖細(xì)胞瘤。

其他5 例 大體觀察：例4、6、7 和8 為囊性腫物，內(nèi)可見油脂以及毛發(fā)樣物，例5 為破碎灰白組織，大小4.0cm×4.0cm×1.5cm，切面實性，質(zhì)地軟，部分區(qū)域質(zhì)地硬。鏡下觀察：纖維組織中可見大片鱗狀上皮，皮脂腺，部分區(qū)域可見纖維柱狀上皮，部分腫物可見肺泡樣結(jié)構(gòu)，可見纖維，脂肪，肌肉組織等，均具有成熟三胚層結(jié)構(gòu)。病理診斷：例4、6、7、8 為囊性成熟性畸胎瘤。例5 為實性成熟性畸胎瘤。

3 討論

3.1 臨床特征 中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)生殖細(xì)胞腫瘤罕見，對于該類腫瘤人們知之甚少。據(jù)文獻(xiàn)報道，顱內(nèi)原發(fā)生殖細(xì)胞腫瘤中，生殖細(xì)胞瘤較多見，約占顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤50%～70%[1]，但是本文中病例數(shù)量有限，以畸胎瘤（6/8，75%）多見。顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤多見于青少年，發(fā)病年齡分別為3、7、14、19、21、24、36、58 歲，平均發(fā)病年齡22 歲；男性多于女性（男：女=6:2），畸胎瘤可以發(fā)生于較大年齡組[2]。文獻(xiàn)報道，顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤好發(fā)于松果體，本組資料4 例發(fā)生于第三腦室，4 例發(fā)生于鞍區(qū)[3，4]。該類疾病臨床癥狀不特異，容易誤診和漏診[5]。本文報道8 例中，1例以多飲、多尿為首發(fā)癥狀；5 例以頭痛、頭暈為首發(fā)癥狀；1 例以臉部不適為首發(fā)癥狀；1 例為體檢偶然發(fā)現(xiàn)。

3.2 診斷與鑒別診斷 中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)生殖細(xì)胞腫瘤按照臨床預(yù)后特征分為生殖細(xì)胞瘤（germinomas）和非生殖細(xì)胞瘤（non-germinomatous germ cell tumors NGGCTs）[2]。生殖細(xì)胞瘤，顯微鏡下組織由均勻一致大多角形細(xì)胞組成，因為含有大量糖元，胞漿淡然或透明。細(xì)胞中央可見大的泡狀核，通常含有一個或多個明顯核仁，間質(zhì)含有大量淋巴細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞。生殖細(xì)胞腫瘤的這種組織形態(tài)需要與顱內(nèi)原發(fā)的淋巴瘤、松果體母細(xì)胞瘤等進(jìn)行鑒別診斷，生殖細(xì)胞瘤PLAP、OCT3/4、D2-40 陽性，而淋巴瘤CD45、CD20、CD3 等淋巴瘤特異標(biāo)記陽性。

非生殖細(xì)胞瘤腫瘤，包括畸胎瘤、胚胎性癌、卵黃囊瘤和混合性生殖細(xì)胞瘤。其中畸胎瘤分為成熟性畸胎瘤、未成熟性畸胎瘤、惡性畸胎瘤、成熟性包括分化成熟三胚層結(jié)構(gòu)，如鱗狀上皮、柱狀上皮和皮脂腺、脂肪、軟骨等，較容易診斷；未成熟性畸胎瘤，則出現(xiàn)原始神經(jīng)管樣結(jié)構(gòu)，需要與室管膜瘤等進(jìn)行鑒別；惡性畸胎瘤，需要與高級別膠質(zhì)瘤、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)行鑒別診斷。胚胎性癌，由大多角形細(xì)胞組成，呈密集巢狀或片狀增生，細(xì)胞含有大的泡狀核，核仁明顯，細(xì)胞排列成上皮樣結(jié)構(gòu)，包括乳頭狀及腺樣結(jié)構(gòu)，免疫組化CK、PLAP、OCT3/4、D2-40（+），可以通過免疫組化和其他腫瘤進(jìn)行鑒別。卵黃囊瘤，腫瘤細(xì)胞一般為透明柱狀和上皮樣細(xì)胞，呈片狀或條索狀，形成小管或真正乳頭狀結(jié)構(gòu)，S-D 小體和PAS（+）小體可見到，免疫組化顯示AFP（+），可以與顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腫瘤進(jìn)行鑒別[6]。

3.3 治療與預(yù)后 有關(guān)顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤報道，預(yù)后不盡相同。在日本，顱內(nèi)生殖細(xì)胞腫瘤按照預(yù)后進(jìn)行分組，生殖細(xì)胞瘤和成熟性畸胎瘤為預(yù)后較好組，卵黃囊瘤、絨毛膜癌、胚胎性癌和生殖細(xì)胞腫瘤為預(yù)后差組[7]。生殖細(xì)胞瘤雖然為惡性腫瘤，但對放射治療敏感，和其他部位的生殖細(xì)胞瘤相同[4，8]。本文中例3 為生殖細(xì)胞腫瘤，手術(shù)后，聯(lián)合放射治療，隨訪8 年仍健在。畸胎瘤可以復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)化為惡性程度更高的其他類型生殖細(xì)胞腫瘤。本文中1 例囊性成熟性畸胎瘤患者于手術(shù)后多次復(fù)發(fā)，轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒猿潭雀叩幕旌闲陨臣?xì)胞腫瘤。卵黃囊瘤、絨毛膜癌、胚胎性癌和生殖細(xì)胞腫瘤預(yù)后差，會更早復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[9]。本文中1 例混合性生殖細(xì)胞腫瘤于1 年內(nèi)發(fā)生脊髓轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者死亡。

盡管各種類型的生殖細(xì)胞腫瘤在中樞神經(jīng)都有報道，但是由于其部位特殊性，影像學(xué)不特異，組織形態(tài)多樣性，經(jīng)常給臨床病理診斷工作帶來困擾。本文對8 例CNS GCTs 病例臨床特點和病理形態(tài)特征的詳細(xì)介紹，對該類腫瘤的臨床診斷有一定幫助。