扶正消瘤方聯合藥物靶向治療Her-2 陽性復發轉移性乳腺癌臨床觀察

鐘利敏 俞 丹 鄭 愷

乳腺癌是常見的惡性腫瘤之一。復發轉移性乳腺癌中有20%～25%患者人表皮生長因子受體-2（HER-2）表達陽性[1]。HER-2 陽性乳腺癌患者較陰性表達患者復發轉移率更高，預后更差[2]。近年來，藥物靶向治療在延長患者生存時間、提高無進展生存率方面發揮了重要作用，然而其整體療效仍無法達到臨床的預期，且其藥物毒副反應給患者生活質量造成嚴重影響[3-4]。本研究運用扶正消瘤方聯合靶向藥物治療Her-2 陽性復發轉移性乳腺癌療效明顯，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015 年6—2017 年6 月浙江省紹興第二醫院中醫科收治的Her-2 陽性的復發轉移性乳腺癌患者83 例，按照隨機數表法分為觀察組42 例和對照組41 例。本研究經過醫院倫理委員會審核通過，患者簽署知情同意書。

1.2 納入標準（1）女性患者，年齡18～70 歲；（2）西醫診斷符合中國抗癌協會乳腺癌專業委員會制定的《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2015 版）》[5]相關標準，且經過病理組織學檢查和免疫組化檢查（IHC）顯示為HER-2（+++）；或經IHC 顯示為交界性結果（++），并經過顯色原位雜交（FISH）復核為陽性的患者；（3）患者既往接受過乳腺癌根治術，術后常規應用紫衫類、蒽環類等藥物輔助化療，化療失敗后而出現復發轉移；（4）ECOG 體力狀況評分為0～2分，且預期生存期超過3 個月；（5）近1 個月內未接受化療藥物治療者，且具有可測量病灶≥1 個；（6）血尿便常規檢查、心電圖和肝腎功能檢查無顯著異常，且無化療禁忌癥。

1.3 排除標準 不穩定的腦轉移患者，認知功能障礙或精神疾病者，合并其他惡性腫瘤者，嚴重心、肝、腎等臟器功能障礙，對本研究涉及藥物過敏者。

2 方 法

2.1 治療方法 兩組均給予卡培他濱片治療（上海羅氏制藥有限公司生產，批號20150624），口服劑量為2000mg/m2，每天2 次，早晚餐后2h 服用，連續口服14 天，之后暫停7 天，以21 天（3 周）為1 個周期，連續治療18 周（6 個周期）。化療前均給予預防過敏、嘔吐、利尿或水化等治療。對照組化療基礎上加用注射用曲妥珠單抗治療（瑞士羅氏公司，批號150104），首次靜脈滴注劑量為8mg/kg，之后每3 周靜脈注射1 次（6mg/kg）以維持治療，共治療6 次，歷經18 周。觀察組在對照組治療方案基礎上加服扶正消瘤湯（黨參、黃芪各30g，枸杞子20g，當歸、仙鶴草各15g，半枝蓮、山慈菇、薏苡仁、法半夏各12g，陳皮9g，莪術、三棱各10g，生甘草8g。每天1 劑，文火濃煎至200mL，早晚2 次飯后口服。療程同化療周期。

2.2 觀察指標 兩組治療前后生活質量的評定：參照乳腺癌患者生命質量測定量表中文版（FACT-B）量表[6]實施評定，該量表共包括5 個領域，36 個條目，5 個領域分別為生理狀況（含7 個條目）、功能狀況（含7 個條目）、情感狀況（含6 個條目）、社會/家庭狀況（含7 個條目）、附加關注（含9 個條目）。每個條目分為5 個等級（0～4 分），量表總分范圍為0～144 分，分值越大表示生命質量越差。藥物毒性反應評價參照WHO 抗癌藥物常見不良反應事件評價標準（CTCAE4.0）[7]，共分為5 個等級，0 級為無毒副反應，Ⅰ度～Ⅳ度分別為輕度到重度毒性反應。隨訪：從治療開始起，每月隨訪1 次，隨訪1 年。監測治療期間的藥物毒性反應，記錄兩組無進展生存期和無進展生存率[2，4]。無進展生存期定義為患者從開始接受化療治療時至腫瘤進展或死亡的時間。此階段時間內未發生進展或死亡定義為無進展生存率。

2.3 療效標準 參照WHO 制定的實體瘤療效評價標準[8]：完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，且持續時間≥4 周；部分緩解（PR）：靶病灶長徑總和縮小至少30%，且持續時間≥4 周；穩定（SD）：靶病灶長徑總和有縮小，但未到達PR 標準，或有增大但未達到PD標準，且持續時間≥4 周；進展（PD）：靶病灶長徑總和增加20%以上，或出現新病灶；客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100%，臨床獲益率（CBR）=（CR+PR+SD）/總例數×100%。

2.4 統計學方法 應用SPSS 19.0 統計軟件進行分析，正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用成組t 檢驗；計數資料以率或者構成比（%）表示，數據處理采用χ2檢驗；無進展生存期和無進展生存率分析采用Kaplan-Meier 生存分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

3 治療結果

3.1 兩組一般資料比較 觀察組42 例，年齡32～64歲，平均（53.50±12.68）歲；復發轉移時間（DFI）為3～45 個月，平均（13.64±4.65）個月；美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況評分[5]為0～2 分，平均（1.23±0.40）分；對照組41 例，年齡29～65 歲，平均（54.19±11.80）歲；復發轉移時間（DFI）為5～49 個月，平均（14.22±4.90）個月；ECOG 體力狀況評分為0～2 分，平均（1.30±0.45）分；兩組年齡、DFI、ECOG 體力狀況評分比較差異無統計學意義（P 均＞0.05），具有可比性。

3.2 兩組臨床療效比較 兩組在化療期間無死亡、失訪、或因無法耐受毒性反應而退出本研究。治療結束后，評價兩組臨床療效顯示，觀察組ORR 和CBR均顯著高于對照組（P＜0.05）。見表1。

3.3 兩組治療前后FACT-B 量表評分比較 觀察組治療后FACT-B 量表中生理狀況、功能狀況、社會/家庭狀況、附加關注和量表總分較治療前均有降低，對照組以上評分均較治療前略有升高，但與治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組治療后以上評分均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

3.4 兩組藥物毒副反應比較 在毒副作用方面，兩組均以Ⅰ～Ⅱ級最為常見，觀察組在Ⅰ～Ⅱ級毒副反應中的白細胞減少、血小板減少，手足綜合征、消化道反應發生率均低于對照組（P＜0.05）。觀察組中性粒細胞減少、脫發、心臟毒性、肝臟毒性發生率雖然低于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組Ⅲ～Ⅳ級各毒性反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

3.5 兩組無進展生存期和無進展生存率比較 兩組從治療開始實施隨訪，均隨訪1 年，觀察組有7 例出現進展或死亡，其中4 例進展發生在治療期間，另有3 例（2 例進展，1 例死亡）發生在治療后的后續隨訪期間。對照組出現15 例進展或死亡，其中10 例進展發生在治療期間，另有5 例（3 例進展，2 例死亡）。觀察組無進展生存率為83.33%，中位無進展生存時間為8.1 個月；對照組無進展生存率為63.41%，中位無進展生存時間為7.3 個月6.8 個月；觀察組的無進展生存率、無進展生存時間顯著高于對照組（log-Rank=4.226，P=0.040）。見圖1。

表1 兩組HER2 陽性復發轉移性乳腺癌患者臨床療效比較[例（%）]

表2 兩組HER2 陽性復發轉移性乳腺癌患者治療前后FACT-B 量表評分比較（分，±s）

表2 兩組HER2 陽性復發轉移性乳腺癌患者治療前后FACT-B 量表評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05；對照組給予曲妥珠單抗治療；觀察組給予曲妥珠單抗+扶正消瘤方治療；HER2：人表皮生長因子受體2

表3 兩組HER2 陽性復發轉移性乳腺癌患者治療前后腎功能指標比較[例（%）]

圖1 兩組患者無進展生存的Kaplan-Meier 分析

4 討論

HER-2 陽性的乳腺癌轉移復發率較高，預后較差。以曲妥珠單抗為代表的靶向藥物治療能阻斷HER-2 表達，抑制HER-2 誘導正常乳腺細胞向癌細胞轉化，還能阻斷HER-2 介導的癌細胞轉移和擴散[9]。有研究顯示，在卡培他濱治療基礎上，給予曲妥珠單抗治療HER-2 陽性復發轉移性乳腺癌，其ORR為31.6%，CBR 為65.8%，隨訪1 年時，患者中位無進展生存時間為8.6 個月[10]。而藥物靶向治療具有多種毒副作用，其中以血液系統毒副作用較為明顯，其次為如手足綜合征，心臟毒性和消化道反應、脫發等[11-12]。

乳腺癌屬中醫中“乳疳”“乳巖”范疇。化療可損傷陽氣，亦能造成肝、脾、腎等臟腑虛損，導致氣血運行不暢，氣虛血瘀，痰濕等邪毒聚集互結經絡，導致復發轉移。因此，該病病機屬于本虛標實之證，正氣虛損為本虛，氣滯血瘀、痰濕為標實[13]。本研究采用的扶正消瘤湯中黨參補中益氣，生津養血；黃芪升陽固表，補氣益氣；莪術、三棱活血化瘀，破血行氣；法半夏消痞散結，燥濕化痰；山慈菇消癰散結、清熱解毒；半枝蓮利尿消腫；仙鶴草補虛消積解毒；枸杞子滋補肝腎；當歸養血和血；薏苡仁利水滲濕；陳皮燥濕化痰。以上諸藥合用共奏扶正祛邪，益腎健脾，補益氣血，活血行氣、攻毒散結的功效。研究顯示，黃芪可調節機體免疫力，抗疲勞，抗應激，利尿，解毒，保肝護腎益心等多種生物學功效，其含有的黃芪多糖可顯著增加G0/G1 期細胞比例，降低S 期細胞比例，從而將細胞周期阻滯于G0/G1 期而發揮抑制乳腺癌細胞增殖的功效[14]。黃芪不僅具有增效療效，還具有促進骨髓造血，保護胃腸道、心肝腎等保護效應，因此可降低化療藥物毒副反應[15]。

本研究結果顯示，觀察組ORR 和CBR 均顯著高于對照組。觀察組治療后FACT-B 量表中生理狀況、功能狀況、社會/家庭狀況、附加關注和量表總分均低于對照組。觀察組藥物毒副反應發生情況優于對照組。觀察組的無進展生存率及時間顯著高于對照組。扶正消瘤方聯合藥物靶向治療可以提高Her-2陽性的復發轉移性乳腺癌患者的臨床療效，提高生活質量，減輕化療導致的毒副作用。