120例胎兒顱內出血磁共振成像特征分析

陳斌，張軍

胎兒顱內出血(intracranial hemorrhage，ICH)是一種相對少見的腦損傷事件，檢出率約0.5‰～1.0‰[1-3]，可導致不良妊娠結局、出生后近遠期神經功能障礙[4]。其確切病因尚不明確，已知的危險因素主要來源于孕婦、胎兒及妊娠相關疾病，如同種免疫性血小板減少癥、宮內感染、子癇前期等[3]。既往研究表明胎兒ICH多發生在腦室旁生發區、腦室內，腦室內出血分級與預后情況有關[2，5]；但相關研究涉及病例相對較少，且多以超聲研究為主，胎兒顱內其他部位出血發病特征不得而知。合并顱內異常是影響ICH胎兒預后的一個潛在因素，其分布情況未見系統報道。本文基于相對較大的病例系列，分析胎兒ICH磁共振表現特征，為其產前診斷與咨詢提供參考基礎。

1 材料與方法

1.1 資料采集

連續收集2011年1月至2018年10月期間經超聲篩查提示異常進一步于本院進行胎兒頭部磁共振檢查診斷為ICH的病例。納入標準為：(1)磁共振確認胎兒顱內至少一處出血灶；(2)磁共振懷疑胎兒顱內至少一個出血灶，后經隨訪超聲或磁共振確診。排除標準：(1)存在孕期外傷史；(2)顱內占位出血；(3)已知顱內感染(如弓形蟲、巨細胞病毒等)；(4)已知染色體、基因異常者。

1.2 磁共振成像

采用Philips Gyroscan Intera 1.5 T磁共振成像系統，8通道體部相控陣線圈采集信號。T1采用Turbo Field Echo采集信號，掃描參數為：TR 10 ms，TE 4.6 ms；T2采用sSSh/HvT2W*序列采集信號，掃描參數為：TR 635～680 ms，TE 165 ms；掃描層厚4.5～5.0 mm，層間距4.5～5.0 mm，矩陣 256×256，梯度場 40 mT/m，切換率 150 T/m/s。不使用對比劑及鎮靜劑。胎兒頭部成像至少包括以下4個序列：橫斷面T1、T2加權成像及冠、矢狀位T2加權成像。

1.3 磁共振表現

2名經驗豐富的產前磁共振診斷醫師從以下維度評價磁共振圖像，意見有分歧時協商達成一致。(1)出血部位：分為腦室旁出血(periventricular Hemorrhage，PVH)、腦室內出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、腦外周實質出血(包括小腦實質出血)、腦外出血(包括蛛網膜下腔出血)及其他類型。同時，關注出血累及范圍(幕上、幕下；單側、雙側)。(2)出血灶數量(單灶、多灶)、范圍：測量出血較大橫截面(以軸位T1、T2序列中出血顯示范圍較大者為測量圖像，多灶出血僅記錄截面較大者)。(3)出血灶信號。(4)并存異常：①側腦室擴張：至少一側側腦室寬度超過10 mm。側腦室擴張進一步分度：輕度擴張：不超過12 mm；中度擴張：超過12 mm但不超過15 mm；重度擴張：超過15 mm。②其他顱內異常。

1.4 磁共振特征分析

根據出血部位分為PVH-IVH組[包括PVH及(或)IVH]、非PVH-IVH組(包括其余各種類型出血、彌漫出血)，對比分析基線及磁共振表現，探討出血灶特征與并存顱內異常的關聯。

1.5 隨訪

對2016年1月至2018年10月期間發現的胎兒ICH病例進行隨訪，隨訪內容包括妊娠結局、出生后一般情況等。

表1 胎兒PVH-IVH組與非PVH-IVH組基線及磁共振表現比較Tab. 1 Comparison of baseline and MRI appearance between PVH-IVH group and Non-PVH-IVH group in fetuses

1.6 數據分析

計量資料和單向有序分類資料采用Mann-Whitney U檢驗，無序分類資料采用卡方檢驗或Fisher確切概率法，出血灶特性與合并顱內異常的關聯分析采用Logistic回歸，P＜0.05時認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料

120例孕婦納入分析，孕婦年齡為27(18～41)歲；妊齡為30(22～40)周(圖1)。單胎妊娠115例，雙胎妊娠5例(雙胎之另一死胎2例及另一正常胎3例均不納入分析)，共涉及120個胎兒。

2.2 磁共振表現

2.2.1 出血部位(圖2)

圖1 120例ICH胎兒首次磁共振檢查時妊娠年齡分布 Fig. 1 Distribution of gestational age at primary MRI examination in 120 cases.

表2 120例ICH胎兒出血灶部位、期相、數量、較大橫截面與合并顱內異常的關聯性Tab. 2 Coexistent intracranial anomalies relative to hemorrhagic location, stage, focus and maximal transverse section in 120 fetuses with ICH

表3 9例ICH胎兒產前磁共振檢查與出生后隨訪情況Tab. 3 Prenatal MRI and postnatal follow-up in 9 cases of fetal ICH

圖2 A、B：妊齡24周，雙側生發基質區出血；C、D：妊齡25周，雙側腦室內出血合并Galen靜脈瘤；E、F：妊齡26周，右側小腦半球出血；G、H：妊齡37周，幕上彌漫出血(大腦實質、腦室、蛛網膜下腔) Fig. 2 A, B: Gestational age (GA) 24 weeks, bilateral germinal matrix hemorrhage. C, D: GA 25 weeks, bilateral IVH with coexistent Galen aneurysmal malformation. E, F: GA 26 weeks, right cerebellar hemorrhage. G, H: GA 37 weeks, diffuse supratentorial hemorrhage (cerebral parenchyma, ventricular system and subarachnoid space).

圖3 120例ICH胎兒不同側腦室擴張情況與其他顱內異常分布。ICH胎兒中，側腦室無擴張者、輕度擴張者分別與重度擴張者合并其他顱內異常分布存在統計學差異(P值分別為0.031、0.001) Fig. 3 Other intracranial anomalies relative to severity of ventriculomegaly in 120 cases. There are statistical difference for other intracranial anomalies distribution between ICH fetuses with no ventriculomegaly or mild ventriculomegaly and those with severe ventriculomegaly (P value equal 0.031 and 0.001 respectively).

120例ICH中，磁共振檢出PVH 46例(38.33%)，PVH伴IVH 28例(23.23%)，IVH 21例(17.50%)、腦外周實質出血13例(10.83%，其中小腦出血7例)、腦外出血9例(7.50%，其中3例蛛網膜下腔出血，2例蛛網膜下腔出血伴IVH)、胼胝體出血2例(1.67%)及幕上彌漫出血1例(0.83%)。其中，幕上出血(91.67%)較幕下出血(8.33%)常見，未見幕上、幕下同時出血情況；PVHIVH (79.17%)較非PVH-IVH (20.83%)常見，PVH-IVH中單側出血(73.68%)較雙側出血(26.32%)常見。

2.2.2 出血灶數量及范圍

單發出血灶7 0 例(5 8.3 3%)；多灶出血2 4 例(20.00%)，多累及雙側大腦結構；26例(21.67%) ICH輪廓、范圍顯示欠清，難以辨認出血灶數量。

97例可測量出血較大截面，其中較大出血橫截面為39 mm×54 mm，較小出血橫截面為4 mm×5 mm，出血較大橫截面積中位數為238 mm2；23例出血范圍、輪廓顯示欠清晰或無規整形態，無法完成測量。

2.2.3 出血灶信號

96例(80.00%)出血灶為T1高信號、T2低或高信號，呈亞急性期出血改變，部分出血灶周圍可見亞急性晚期特異性的T2低信號環。19例(15.83%)呈T1低信號、T2低信號，可見含鐵血黃素沉積，部分病變呈囊性改變，提示慢性期出血。3例(2.50%)出血灶呈T1等信號、T2稍低信號改變，高度懷疑急性期出血，結合隨訪檢查確認。2例(1.67%)多灶出血信號不能歸為單一期相。

2.2.4 并存顱內異常

PVH-IVH組95例胎兒中，側腦室擴張者57例(60.00%，其中輕度、中度、重度擴張者分別為18例、19例、20例)；不考慮側腦室擴張，33例(34.74%)合并其他顱內異常，包括腦室旁囊性病變(囊腫、軟化灶、腦穿通畸形，1例可疑合并枕部蛛網膜囊腫)15例、胼胝體異常(缺如、發育不良)4例、大腦發育異常(落后、不良)3例、小腦(下)蚓部發育不良2例、大枕大池或蛛網膜囊腫2例、腦裂畸形(1例合并小腦蚓部發育不良)2例 、腦白質T2高信號2例、Galen靜脈瘤1例、透明隔缺如1例、高度懷疑Dandy-Walker畸形1例。

非PVH-IVH組25例胎兒中，側腦室擴張者4例(16.00%，其中輕度、中度、重度擴張者分別為1例、1例、2例)；不考慮側腦室擴張，15例(60.00%)合并其他顱內異常，包括血管畸形(1例Galen靜脈瘤) 8例、小腦發育不良1例、囊性灶2例、胼胝體發育不良伴腦穿通畸形1例、小腦蚓部發育不全1例、腦裂畸形伴小腦發育不良(可疑胼胝體發育不良)1例、胼胝體缺如1例。

10例重度側腦室擴張者診斷為腦積水。將腦積水合并到其他顱內異常中，ICH不同程度側腦室擴張者之間并存其他顱內異常分布差異存在統計學意義(P=0.011；圖3)。剔除腦積水后，差異失去統計學意義。

2.3 PVH-IVH組與非PVH-IVH組基線及磁共振表現比較(表1)

PVH-IVH組側腦室擴張率高于非PVH-IVH組(60.00%、16.00%，P＜0.001)，非PVH-IVH組合并其他顱內異常率高于PVH-IVH組(60.00%、34.74%，P=0.022)，差異有統計學意義。PVH-IVH組與非PVHIVH組基線資料、出血灶數量、出血較大橫截面及期相分布差異無統計學意義。

2.4 出血灶特征與并存顱內異常的關聯性(表2)

單因素Logistic回歸分析發現，PVH-IVH合并側腦室擴張風險是非PVH-IVH的7.875倍(P＜0.001，95%CI[2.505，24.755])，非PVH-IVH合并其他顱內異常的風險是PVH-IVH的2.817倍(P=0.025，95%CI[1.140，6.944])。側腦室擴張者[297(20～1760) mm2]與未擴張者[176 (26～2106) mm2]可測量較大出血橫截面積比較存在統計學差異(P=0.009)，可確認出血期相、灶數與并存顱內異常分布無關聯，但部分病例未能明確分類。

2.5 隨訪情況

67例ICH胎兒中失訪29例，引產29例，活產9例(表3)，其中7例為PVH-IVH，2例為非PVH-IVH。

3 討論

3.1 胎兒ICH起源及可能的發生機制

胎兒ICH多發生在幕上腦室旁、腦室內，本病例系列中PVH-IVH約占79.17%。與早產兒PVH-IVH類似，其來源多為前腦室壁下的生發基質出血(germinal matrix hemorrhage，GMH)[3]。在胎兒時期，生發基質區的神經元及神經膠質前體細胞大量增殖，并定向遷移到相應部位形成對應組織結構。這個過程延續到妊晚期，生后逐漸退化。基于尸體解剖、早產兒的研究表明，生發基質區的血管較鄰近組織密集，血管管腔較其他腦部區域大，血腦屏障發育不完善，可能容易受到動脈性充血或靜脈性淤血所致血壓波動影響，導致GMH的發生[6]。本研究中絕大部分病例為PVH、IVH，可以觀察到由腦室旁室管膜下區向腦室內突入/破入或沿著腦室壁向周圍蔓延的出血灶，支持GMH起源。剩余25例胎兒中，血腫多位于腦實質外緣、小腦或腦外，前腦室壁下的生發基質沒有明顯異常改變，提示非GMH起源。其中8例出血灶區或其周圍可以觀察到異常的血管信號，提示血管畸形導致出血可能，其中1例考慮為Galen靜脈瘤破裂出血。10例幕下出血中7例為小腦實質出血。胎兒小腦出血主要起源于小腦半球外周尾部，并可能選擇性累及外周GM[7]，其發生可能與循環系統的不穩定破壞小腦外周顆粒層或顆粒層與白質交界部不成熟的血管結構有關[8]。

3.2 胎兒ICH發病時期

與產后ICH不同，胎兒期ICH發病多無明顯臨床表現，常為超聲篩查中偶然發現，臨床上往往無法判斷ICH的發病時期。血腫演變過程中磁共振信號變化具有一定的規律，可用來大致推測出血事件發生時期。病例系列中101例(84.17%)胎兒ICH首次磁共振檢出時的妊齡分布在24～34周(圖1)，其中大部分(至少77例)呈亞急性期出血信號改變(提示出血發病在2～3周前)。因此，可推測大部分胎兒ICH發生始于妊娠中期末至晚期初。

3.3 胎兒顱內T1高信號病變鑒別

病例系列中絕大部分出血灶伴有T1高信號，需要與其他T1高信號病變鑒別。胎兒顱內血栓常見于靜脈竇，多與某些血管畸形(如硬腦膜竇畸形[9])合并存在，局限于血管結構內部，鄰近血管可見擴張。鈣化灶磁共振信號復雜多變，可以呈T1高、等或低信號。胎兒顱內鈣化較少見，多與顱內感染有關(如巨細胞病毒等)，在磁共振圖像上多表現為細小、輕微的T1高信號影，結合血清檢查有助于鑒別[10]。胎兒顱內結節性硬化也可表現為T1高信號，常為多發，分布在室管膜下、腦實質或皮質區，常與心臟橫紋肌肉瘤合并存在[11-12]。某些顱內占位伴有脂肪(如脂肪瘤)、鈣化(如畸胎瘤)或瘤內出血時也可表現為T1高信號，需要與顱內較大血腫鑒別。占位短期變化不明顯，結合隨訪超聲有助于明確病變性質。

3.4 胎兒ICH合并顱內異常的分布特點及其意義

胎兒ICH并存顱內異常是影響預后的一個潛在因素[4]，既往小樣本研究報道較少。本組中胎兒ICH并存顱內異常并不少見，可以大致分為三類：(1)與ICH發病有關，如血管畸形。本組部分病例出血區或其鄰近區域可以發現異常的流空信號，考慮為出血的根源；(2) ICH發生后的遺留改變，如腦室旁囊性病變、腦積水等。本組部分慢性期出血灶周圍可見軟化灶、甚至腦穿通畸形形成；(3)與ICH關系不明確，如胼胝體缺如、腦發育不良等。

本組中側腦室擴張是最常見的并存顱內異常，與既往研究[5，13]對應。不考慮側腦室擴張，40.00%的病例合并其他顱內異常。出血部位與并存顱內異常存在關聯，PVH-IVH合并側腦室擴張風險是非PVH-IVH的7.875倍，可能與出血破入腦室影響腦脊液循環有關，應該注意進一步發展為腦積水可能；而非PVH-IVH合并其他顱內異常風險是PVH-IVH的2.817倍，其中血管畸形占了相當的比例，提示部分非PVH-IVH發病與血管畸形有關，在產前診斷中應該重點關注血管畸形導致出血可能。出血較大橫截面似乎與側腦室擴張有關，但其受出血期相、磁共振序列顯示能力影響，在此不作深入分析。結合側腦室擴張分析ICH并存其他顱內異常分布，發現不同程度側腦室擴張者并存顱內異常分布存在差異，側腦室擴張越嚴重，并存其他顱內異常風險似乎更高，這一規律在側腦室擴張胎兒并存顱內異常的研究中被證實[14]。

3.5 胎兒ICH影像學表現與預后

研究表明胎兒IVH分級與預后情況相關，分級越高，預后越差[2，4]。本組隨訪結果在一定程度上支持上述觀點，活產病例中，1例1級出血和1例2級出血者發育落后，而1例4級出血者生后1周內死亡，其余4例1級出血及2例非PVH-IVH隨訪期內無明顯異常。鑒于目前隨訪中活產病例有限，胎兒非PVH-IVH預后情況還需進一步研究。此外，合并顱內異常對預后的影響也不能忽視。

3.6 本文的局限性

本研究不足之處在于磁共振掃描方案沒有納入擴散加權成像序列，而該序列可能會對早期出血性或缺血性病變的診斷有幫助。另一個遺憾在于本組病例系列時間跨度較大，早期病例隨訪困難，缺乏完整的隨訪、引產或產后資料來印證產前診斷和分析預后。

綜上所述，胎兒ICH的磁共振表現具有較為突出的特征性。胎兒ICH并存顱內異常并不少見，其分布與出血部位有關。PVH-IVH多源自生發區，出血分級能在一定程度上預測預后；非PVH-IVH應注意血管畸形導致出血可能，其預后有待進一步研究。

利益沖突：無。