子宮體惡性血管周圍上皮樣細胞腫瘤1例報告及文獻復習

鄭 珞， 陳佩芳

血管周圍上皮樣細胞瘤(perivascular epithelioid cell tumors, PEComa)是一種罕見的間質源性腫瘤亞型，由血管周圍上皮樣細胞組成，具有特殊的組織學和免疫組織化學特征。子宮是最常見的受累部位之一，其中子宮體惡性病例更為少見，常表現為不同的癥狀和不良的預后。現筆者報道1例子宮體惡性PEComa，結合文獻探討其臨床表現、病理及免疫表型特點、診斷與鑒別診斷、治療及預后，以期改善該疾病的療效。

1 臨床資料

1.1病例介紹 患者，女，47歲，因“月經量增多，經期延長1年余”于2017年9月8日就診。1993年于外院行子宮下段剖宮產術。婦科查體發現宮體增大如3個半月大小，質稍硬，活動，表面凹凸不平；腹部B超示宮體后壁見8.3 cm×8.5 cm×6.8 cm大小低回聲團塊，邊界尚清楚，內部回聲欠均勻，周邊及內部見血流信號。考慮為子宮肌瘤，于全身麻醉下行手術治療，術中見子宮增大如3個半月大小，呈球形，向后壁突起一腫物，大小約9 cm×8 cm×8 cm，遂行“腹腔鏡下全子宮+雙側輸卵管切除術”。術中見腫物灰黃色、分葉狀、質軟，非典型子宮肌瘤外觀，術中冰凍病理提示“見非典型條索狀細胞，未見明顯核分裂象，不排除惡性病變”，征得同意后再行“腹腔鏡下雙側卵巢切除術”。術后病理報告：宮體肌壁間見一腫物，大小約7.5 cm×6 cm×4.5 cm，與周圍平滑肌組織分界不清；鏡下見腫瘤細胞排列成條索狀、梁狀及小巢狀，部分圍繞于血管周圍，腫瘤細胞呈上皮樣或短索形，胞質透明或淡嗜酸性，胞核輕中度異性，計數50個高倍鏡視野未見病理性核分裂象，間質脈管內可見瘤栓。免疫組織化學HMB45陽性，Desmin、SMA局部陽性，CK(pan)、CD10、Caldesmon、inhibin、calretinin、myoD1、myogenin、S-100、MelanA均陰性，CD34示瘤栓周圍脈管內皮陽性，符合子宮體PEComa具有侵襲性的特點(圖1)。標本送至復旦大學附屬婦產科醫院病理會診，確診為“子宮體惡性PEComa”。術后行化療，表柔比星(60 mg/m2，d1-2)+順鉑(70 mg/m2，d1-2)+異環磷酰胺(1.5 g/m2，d1-3)持續靜脈滴入，21 d為1個周期，共2個周期。截至發稿日隨訪13月，未見復發或轉移。

A：H-E染色，箭頭所示為腫瘤細胞； B：箭頭所示為Desmin陽性細胞； C：箭頭所示為SMA陽性細胞； D：箭頭所示為HMB45陽性細胞.圖1 子宮體惡性PEComa H-E染色與免疫組織化學染色(×40)Fig 1 Uterine malignant PEComa Hematoxylin-Eosin staining and immunohistochemical staining(×40)

1.2文獻復習 檢索PubMed、Medline、CNKI以及萬方數據庫，英文檢索詞應用“gynecological PEComas” or “uterine PEComas” and “PEComas of uterus”，中文檢索詞應用“子宮、血管周上皮樣細胞腫瘤”。時間范圍為數據庫建庫至2019年1月。共檢索到106例報道，其中宮體87例，宮頸19例。35例惡性宮體腫瘤患者中，發病年齡中位數為45歲(9～80歲)，腫瘤最大徑3～30 cm(<5 cm有4例，5～10 cm有21例，>10 cm有8例，2例未提及大小)，其治療方式各異(2例單純化療或放療，20例行單純手術治療，10例為手術聯合化療或放療，3例手術聯合靶向治療)，其中13例(37.14%)表現為不同程度的腹痛或腹脹，陰道異常出血、月經不調、宮體腫物也為常見表現，在隨訪病例中發現其無進展生存期為3～84月，出現6例死亡病例。

1.3數據分析及統計結果 據腫瘤最大徑，分為<5 cm組、5～10 cm組及>10 cm組；據治療方式不同，分為放化療組、手術組、手術+輔助放化療組及手術+靶向治療組。應用Kaplan-Meier法(SPSS 22.0軟件分析)檢測各病例腫瘤大小及治療方式對無進展生存期的影響(圖2)。如圖所示，僅在治療后的20月內，腫瘤越小，患者無進展生存期似乎越長，隨著病程的推進，腫瘤越大，越早復發，但各組間差別均無統計學意義(P>0.05)；在治療方式比較上，僅在治療后的20月內，手術聯合放化療或靶向治療似乎在延長患者無進展生存期方面更有優勢，隨著時間的進展，單純放化療的患者，腫瘤越快復發，但各組間差別依然無統計學意義 (P>0.05)。

A：腫瘤大小對無進展生存期的影響；B：不同治療方式對無進展生存期的影響.圖2 惡性病例腫瘤大小及不同治療方式對無進展生存期的影響Fig 2 The effect of tumor size and different treatments on progression-free survival in malignant cases

2 討 論

PEComa是一種罕見的起源于血管周圍上皮樣細胞(perivascular epithelioid cells，PEC)系的間葉性腫瘤。1992年提出PEC的概念，1996年又定義了“PEComa”[1-2]。WHO將PEComa定義為“具有PEC特征的間葉性腫瘤”，包括肝、腎、肺及其周邊組織和少見的非特殊類型的PEComa[3]，子宮是非特殊類型的PEComa最好發的部位之一，發病率低，而子宮體惡性者更為罕見。

子宮PEComa好發于子宮體肌層、漿膜下，少數發生于黏膜下、宮頸、陰道、外陰、闊韌帶、圓韌帶及卵巢等[3]，腫瘤直徑個體差異較大，腫瘤多為單發,囊實性，惡性者易壞死、出血。子宮PEComa患者多為中老年女性，臨床表現多為異常陰道出血，月經過多，腹痛和腹部包塊，甚至子宮破裂和腹腔出血等。影像學表現與PEComa的質地、大小和局部或遠端擴散有關，無特異性改變[4]。本例患者出現了月經量增多、經期延長等表現，術前彩超表現與子宮肌瘤無明顯區別，術中發現腫瘤呈魚肉樣改變。

病理學表現是PEComa的主要診斷依據。大體表現：灰褐相間，界限清，無包膜，質軟，常伴出血、囊性變及壞死。組織學上表現：PEComa中有血管、梭形或上皮樣腫瘤細胞、脂肪組織等。瘤細胞特征性地表達肌源性和黑色素細胞源性標志物，如人黑色素瘤標記物45(human melanoma black 45, HMB45)、平滑肌肌動蛋白(smooth muscle actin, SMA)、肌特異性肌動蛋白(muscle-specific actin, MSA)、人黑色素瘤標記物A(human melanoma black A, Melan-A)、小眼相關轉錄因子(microphthalmia transcription factor, MiTF)、肌動蛋白(Actin)，也表達肌間線蛋白(Desmin)，而上皮細胞標志如不同分子質量的細胞角蛋白(cytokeratin, CK)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)和S-100蛋白常呈陰性。上述各標記物的表達在不同系列病例報道檢測結果類似[5-6]。

子宮PEComa的臨床癥狀、體征及影像學表現與子宮肌瘤等疾病相似，檢驗及影像學指標也無明顯特征性改變[4]，常被誤診為子宮肌瘤或肉瘤、附件囊腫，甚至誤診為肌瘤變性出血或附件囊腫破裂、扭轉。目前臨床診斷主要依靠病理組織學及免疫組織化學。Folpe等提出以下高危指標：腫瘤直徑>5 cm、浸潤性生長、高度核異型性、核分裂>1/50個高倍鏡視野、壞死和血管浸潤;將PEComa分為3類：良性、交界性和惡性[7]。但Jennifer等認為，診斷標準需增加TFE3及RAD51B等基因的檢測，以增加惡性腫瘤的檢出率[6]。本例術中冰凍病理懷疑為非定向子宮肌瘤，但腫瘤直徑>5 cm，瘤細胞呈浸潤性生長，有血管侵犯，免疫組織提示HMB45陽性，Desmin及SMA均為局部陽性，CD34示瘤栓周圍脈管內皮陽性，確診為子宮體惡性PEComa。

子宮體PEComa的發病率極低，惡性病例報道更少，目前尚無明確的治療規范。目前認為手術切除是首選的有效的治療方法，術式為全子宮加雙側附件切除術，若術中考慮為交界性或惡性并向周圍浸潤性生長的患者，加行腹腔根治性手術，有生育要求的良性或交界性的PEComa患者，可單純行腫瘤切除術[8]。對于復發和轉移的患者，可行復發及轉移灶的手術切除[9]。部分PEComa的發生是由于結節性硬化綜合征(tuberous sclerosis complex, TSC)中TSC1/2基因失活及下游因子哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)的高表達導致[3]。Liu等認為，mTOR抑制劑聯合手術治療可以延長惡性PEComa的無病生存期，而與有無輔助放化療無關[5]。Gao等報道，聯合血管內皮生長因子抑制劑和mTOR抑制劑治療惡性PEComa有一定療效[10]。腫瘤預后可能與腫瘤大小、病理分型、治療方式甚至TFE3基因突變相關[3]。本研究利用腫瘤大小、治療方式及隨訪記錄，進行相關腫瘤無進展分析，在腫瘤大小方面，在疾病治療后的早期階段，腫瘤越小，患者疾病無進展生存期似乎越長，而腫瘤越大則容易復發，但在整個隨訪期內各組間差別均無統計學意義；在治療方式比較上，似乎在治療的初期，單純放化療者早復發，手術聯合放化療或靶向治療在延長患者無進展生存期方面似乎更有優勢，但在隨訪周期內各組間差別依然無統計學意義。上述結果提示惡性患者腫瘤大小及治療方式可能與治療預后無明顯相關性，這與既往研究報道結果類似。

綜上所述，子宮體惡性PEComa是一種較為罕見的腫瘤，缺乏典型的臨床特點，診斷主要依靠病理組織形態學及免疫組織化學表型，治療效果差，復發轉移率高，預后不佳。臨床上應做到早發現、早診斷、早治療，治療原則以手術為主，盡量考慮輔助放化療或靶向治療及多學科共同治療，可能在一定程度上提高治療效果。由于受病例數及隨訪時間的限制，未來仍需收集更多病例資料來探討子宮體惡性PEComa的臨床病理特點、有效治療手段及預后情況等。