腦袋里長“石頭”的遺傳病

羅巍　陳思

母女三人同一種病

滿心疑慮的小劉到浙江大學醫學院附屬第二醫院神經內科運動障礙疾病專家——羅巍教授的門診。經過檢查沒有發現其他異常，在排除繼發性腦鈣化疾病之后，羅巍教授告訴她，這種病被稱為“原發性家族性腦鈣化”，有一定遺傳傾向，小劉的父母和兄弟姐妹中可能也有人患有該疾病，需要他們的頭顱CT片的進一步明確診斷。

小劉想起母親去年車禍住院時做過頭顱CT，通過小劉提供的病案號羅巍教授調出她母親的片子，發現母親的基底節區域也有對稱分布的圓形白色亮影，范圍比小劉的還要大。

羅巍教授了解到小劉家里還有兩個姐姐，大姐經常頭痛，平時也不重視，也沒來過醫院檢查，建議小劉帶家里人到醫院做一個頭顱CT進一步排查。

兩周后，小劉帶著家人再次來到羅巍教授門診。經常頭痛的大姐和小劉一樣，頭顱CT也有鈣化。羅巍教授為他們一家人提供了原發性家族性腦鈣化疾病的致病基因檢測。

結果發現小劉、母親和大姐三人在最常見的常染色體顯性致病基因SLC20A2上均存在一處雜合突變（常染色顯性遺傳模式的致病基因發病機制為兩條染色體中任意一條存在一處致病突變即發病，所以患者通常攜帶一處雜合突變）。他們可以通過定期隨訪觀察鈣化區域是否增大，并針對出現的臨床癥狀對癥治療。

什么叫雜合突變呢？一對染色體由兩條染色體構成，每條染色體上都有各種各樣的基因。常染色體顯性遺傳致病基因為顯性的A基因，兩種情況會患病：基因型為AA的個體由于純合的致病基因作用（兩個都是顯性的致病基因A）;基因型為Aa的雜合子中（一個顯性的致病A基因+一個隱性的正常基因），致病基因A的作用得以表現，所以也是遺傳病患者。只有基因型為aa的個體由于純合的正常基因的作用（兩個都是正常基因a），則是正常人。

事實上，有很多類似小劉這樣的患者，因頭痛、車禍等原因做了頭顱CT意外發現自己有鈣化，由于鈣化較輕容易被誤認為生理性鈣化，未做進一步的基因檢測，無法得到確診。甚至還有一些患者因一生都沒癥狀而從未得到診斷。

顱內有鈣化就是病嗎

其實，頭顱CT拍出來腦袋里面有鈣化這件事在老年人中是十分常見，絕大多數屬于生理性鈣化。這種生理性鈣化不影響身體健康，只是正常的衰老而已。但是這種生理性鈣化只存在于40歲以上的中老年人中，而且鈣化的大小和密度都比較小。

40～60歲朋友的頭顱CT拍出來的鈣化比較明顯，那一般不是生理性鈣化。60歲以上朋友的頭顱CT拍出來的鈣化比之明顯，也一般不是生理性鈣化，具體情況還需要經驗豐富的專科醫生來下最終的判斷。

如何判斷病理性顱內鈣化

王大媽說話口齒不清，腿腳也不利索，生活中主要依賴輪椅行動。她的女兒預約了羅巍教授的門診號，一見到羅巍教授立馬拿出了母親的頭顱CT片，顱內多個腦區都出現了大面積的白亮亮鈣化影。羅教授結合CT和其他檢查結果，考慮王大媽也是原發性家族性腦鈣化患者。經過基因檢測，發現王大媽在最常見的常染色體顯性致病基因SLC20A2上存在一處純合突變，即兩條染色體上有一對相同的突變，也就是說王大媽的父母各攜帶了一個同樣的突變。

羅巍教授推測王大媽的父母可能是近親，因為有血緣關系的夫妻攜帶相同致病突變的可能性很大。經過詢問發現王大媽的奶奶和外婆是親姐妹，王大媽的父母果然是近親結婚，證實了羅巍教授的推測。因為沒有臨床癥狀，父母兩人生前從未去醫院檢查過頭顱CT。王大媽的兄弟姐妹只遺傳到了來自父母一方的一個致病突變，平時偶爾出現輕微的頭暈，他們的頭顱CT顯示只有雙側基底節區存在小面積的鈣化影。但是王大媽卻不幸同時遺傳到兩個致病突變，所以比她的兄弟姐妹表現出了更加嚴重的臨床癥狀和顱內鈣化。

原發性家族性腦鈣化有這些特點：

●原發性家族性腦鈣化患者中約有36%～42%沒有任何臨床癥狀：

●有癥狀的患者通常在40～50歲時出現運動障礙（行動笨拙、步態不穩、言語緩慢或含糊不清、吞咽困難等）、神經精神癥狀（注意力和記憶力下降、性格和行為改變、精神癥狀和癡呆等）、慢性頭痛和眩暈等

由于患者的臨床表現多種多樣，且嚴重程度相差較大，所以診斷主要依賴于頭顱CT檢查。當頭顱CT發現有鈣化時還需要通過血磷、血鈣和甲狀旁腺激素等檢查排除一些繼發性頭顱鈣化的疾病，如甲狀旁腺疾病、系統性紅斑狼瘡、感染性疾病、線粒體病和遺傳性先天性綜合征等。

該病主要以對癥治療為主，如使用左旋多巴治療帕金森綜合征、抗癲癇藥物控制癲癇發作等，目前還沒有特效藥物可以阻斷或延緩顱內鈣化進展。

基因檢測盡早發現

目前，原發性家族性腦鈣化共鑒定發現4個常染色體顯性遺傳致病基因（SLC20A2，PDGFB，PDGFRB，XPR1）。2018年，國際上報道了首個常染色體隱性遺傳致病基因MYORG。羅巍教授團隊在本中心患者隊列中進行篩查，發現了新的突變和表型，進一步證實了該基因的致病性。團隊通過影像學系統檢索發現了更多無癥狀的患者，更新了該疾病的最小患病率，由原先歐洲團隊報道的2.1‰提高到6.6‰，提示原發性家族性腦鈣化并不是一個罕見病，且存在大量的無癥狀患者（僅有顱內鈣化，沒有疾病特異性的相關臨床表現）。

由于原發性家族性腦鈣化的最小患病率一直被低估，攜帶致病基因突變的患者大多無臨床癥狀，有癥狀的患者又常常表現為嚴重程度不一，臨床癥狀各異的神經精神癥狀，基因檢測無疑是早期診斷該疾病的重要手段。

基因檢測也可作為產前診斷的依據，阻斷疾病代代相傳，尤其是避免遺傳到兩個致病突變的后代出生給家庭和社會帶來巨大負擔。比如王大媽的父母都是攜帶顯性致病基因雜合突變的無癥狀患者，他們的后代中有75%的概率發病，其中25%概率會遺傳到兩個致病突變，像王大媽一樣表現出更重的臨床癥狀。

此外，明確診斷后，可以減少不必要的就醫和各種多余檢查，避免上當受騙。盡管目前還沒有特效藥，但是全球范圍內基因治療技術發展非常迅速，一旦基因治療成為現實，明確致病突變的患者有望得到根治。

溫馨提醒：

很多像王大媽父母這樣因沒有癥狀從未發現顱內鈣化，也有很多像小劉這樣的因為其他癥狀發現顱內鈣化而沒有機會進行基因檢測，甚至還有很多醫生看到王大媽姐妹的頭顱CT片會因沒有癥狀將其誤認為生理性鈣化。然而在人群中較高的患病率下，他們很有可能就是遺傳所致的原發性家族性腦鈣化患者，通過基因檢測明確是否攜帶致病突變，無論是對患者本人還是家屬都有著重要的指導意義。

編輯/葉云