達托霉素治療血液病合并皮膚軟組織感染的臨床觀察

徐婉斐,白 波,馬梁明

(山西醫科大學附屬山西大醫院血液科，山西 太原 030000)

血液系統疾病特別是惡性血液病患者化學治療前后常常合并中性粒細胞缺乏，極易發生各種感染，嚴重者可導致死亡[1]。隨著抗菌藥物的大量使用，革蘭陽性(G+)菌感染發生率逐年增高，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)檢出率明顯增加[2]。達托霉素為環脂肽類抗生素，對MRSA作用快速，被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療復雜性皮膚軟組織感染(cSSTI)。本研究對山西醫科大學附屬山西大醫院血液科2018年3月—2019年3月采用達托霉素治療的18例血液病合并皮膚軟組織感染(SSTI)的患者進行評估，分析達托霉素治療血液病合并SSTI的臨床療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2018年3月—2019年3月山西醫科大學附屬山西大醫院血液科住院并使用達托霉素治療的血液病合并SSTI患者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 回顧性收集患者臨床數據，包括一般情況、原發疾病、感染類型、感染病原體、達托霉素的應用方案和療效、合并用藥情況、不良事件等。

1.2.2 判定標準 按照中國醫師協會皮膚科分會制定的《皮膚及軟組織感染診斷和治療共識》[3]：存在明顯的基礎疾病，或有明確的創傷(包括咬傷)等并發的SSTI。粒細胞缺乏癥的診斷標準：中性粒細胞絕對值<0.5×109/L。

1.2.3 相關指標的評價 臨床療效評價采用2014 年國家食品藥品監督管理總局(CFDA) 頒布的《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[4]評價臨床療效，療效評價分為臨床治愈和臨床無效。不良反應評價：安全性評價按世界衛生組織(WHO)國際藥物監測中心可疑不良反應指標分為“肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關和無關”評定，前3 者計為藥物的不良反應。密切觀察與用藥有關的不良反應，如肌肉酸痛、肌酸激酶(CK)增高、內生肌酐清除率下降、胃腸道反應(惡心、嘔吐、腹瀉、便秘)、頭痛、注射部位不適等。

1.3 統計學分析 應用SPSS 25.0統計軟件分析。計量資料為非正態分布，以中位數表示，計數資料以百分率表示，率的比較采用χ2檢驗，以P≤0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 感染類型及臨床特征 血液病合并SSTI使用達托霉素治療的患者共18例，其中男性13例，女性5例，中位年齡36(11～77) 歲。患者原發疾病以急性髓系白血病(6例)、再生障礙性貧血(3例)、繼發性血細胞減少(2例)為主，有8例患者存在粒細胞缺乏。18例患者在原有血液病基礎上合并的蜂窩織炎、膿腫、潰瘍感染、丹毒、癰,均屬于cSSTI。所有患者均多次行血、感染部位分泌物、膿液培養。由于患者之前或同時存在其他部位感染,因此，在達托霉素抗感染治療基礎上，之前/聯合使用其他抗菌藥物。18例血液病合并SSTI患者基本資料見表1。

表1 18例血液病合并SSTI患者基本資料

2.2 實驗室及病原學檢查結果 18例血液病合并SSTI患者中性粒細胞絕對計數為 (0.03～16.35)×109/L。1例臀部膿腫患者膿液培養為金黃色葡萄球菌，其余17例患者血培養及感染部位分泌物、膿液培養均為陰性。

2.3 合并使用抗菌藥物 18例患者均在使用達托霉素治療前或同時使用至少1種其他抗菌藥物，最常見的為碳青霉烯類、第三/四代頭孢菌素類及喹諾酮類。

2.4 臨床療效 采用達托霉素0.5 g，qd,靜脈滴注，中位療程10(1～19) d；18例患者治愈14例，無效4例，臨床有效率77.8%。其中，粒細胞缺乏組患者臨床有效率為75.0%，非粒細胞缺乏組患者的臨床有效率為80.0%，兩組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。治療有效的患者中，皮膚軟組織紅腫、熱痛及破潰滲出癥狀均得到改善或完全愈合，體溫明顯下降或恢復正常。體溫下降1℃的中位時間為12(4～24) h，退熱中位時間1.7(0.2～4) d。

表2粒細胞缺乏組與非粒細胞缺乏組患者達托霉素療效比較

Table2Comparison of treatment efficacy of daptomycin between patients in agranulocytosis group and non-agranulocytosis group

組別治愈(例)無效(例)合計(例)有效率(%)粒細胞缺乏組 62 875.0非粒細胞缺乏組 821080.0合計1441877.8

2.5 不良反應 在應用達托霉素期間，未觀察到與該藥相關的肌肉酸痛、CK增高、內生肌酐清除率下降、腹瀉、便秘、注射部位不適等不良反應。

3 討論

多數血液病患者,尤其是惡性血液病患者粒細胞缺乏、免疫功能缺陷、長期使用抗菌藥物、化學治療后黏膜破損、深靜脈導管留置等，均是G+菌感染的高危因素。SSTI中最常見的是G+感染，在醫院SSTI中， MRSA感染發病率逐年上升[5]。過去萬古霉素被認為是G+菌感染包括MRSA感染的標準治療方案[2]，但隨著萬古霉素對其最低抑菌濃度(MIC)逐漸增加且作用緩慢，使用起效快、抗菌作用強且能克服耐藥的殺菌藥物顯得尤為重要。

達托霉素是首個被發現的環脂肽類抗生素，對需氧及厭氧甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、MRSA、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)等均有殺滅作用。其殺菌機制為：(1)插入細胞膜，依賴Ca2+與G+菌細胞膜不可逆結合；(2)泵出K+，改變離子濃度梯度使細胞膜快速去極化,通過抑制DNA、RNA 和蛋白質合成，破壞細菌生物系統導致細菌非溶解性死亡。獨特的作用機制使之與其他抗菌藥物無交叉耐藥性，且對多重耐藥G+菌有很好的殺滅作用[6]，對靜止期的細菌同樣具有較強的殺菌活性[7]。達托霉素為劑量依賴性抗生素[8]，主要分布在血流豐富的臟器，對G+菌血流感染和導管相關感染作用較強[9-10]。

隨著G+菌對經典抗菌藥物耐藥不斷增高，達托霉素作為治療G+球菌感染的抗生素有極其重要的作用。目前，G+球菌對達托霉素的耐藥率極低，包括金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、腸球菌及溶血性鏈球菌，特別是多重耐藥G+球菌。研究[11]發現，達托霉素對MRSA和萬古霉素不敏感的金黃色葡萄球菌(hVIsA)產生快速有效的殺滅作用，而萬古霉素在高劑量時對MRSA顯示微弱而緩慢的殺菌作用，對hVISA抗菌活性微弱或無作用。對于萬古霉素治療失敗的G+球菌感染患者使用達托霉素治療有效率仍高達97.0%，盡管達托霉素對某些G+球菌MIC會升高，但其對菌血癥患者血中G+球菌仍有清除作用[12]。因此，對于cSSTI患者達托霉素已成為首選治療方案。達托霉素作為重癥G+球菌感染的二線治療方案，本研究中11%的患者在使用達托霉素治療前曾接受過糖肽類抗生素，如萬古霉素治療，因治療失敗而更換為達托霉素治療。

研究[13]證實，達托霉素對于SSTI治療的有效性和安全性不亞于標準療法(萬古霉素或耐碳青霉素類)。一項Meta分析納入1 710例隨機對照臨床實驗，結果顯示達托霉素對比其他一線藥物(萬古霉素、替考拉寧、半合成青霉素)治療SSTI療效和不良反應的非劣效性[5]。2015年歐洲一項多中心非干預性觀察，納入達托霉素治療患者6 075例，感染類型包括cSSTI、血流感染、感染性心內膜炎、骨髓炎及整形外科假體感染，臨床總有效率為80.5%，其中SSTI臨床有效率為84.7%[14]。一項納入美國、歐洲、拉丁美洲、亞洲11 577例患者的綜合研究[15]顯示，達托霉素的臨床總有效率為77.2%，其中對于SSTI臨床有效率為 81.0%。日本一項多中心III期研究發現,在由MRSA引起的SSTI患者中，81.8%(95%CI：69.1～90.9)的達托霉素受試者取得了成功的臨床反應[6]。來自中國的一項多中心研究[16]納入203例使用達托霉素治療的患者，發現總體治療有效率為70.44%，具有較好的安全性和耐受性以及較低的治療失敗率，此數據與歐洲(89%)、美國(71.5%)及巴西(80.8%)的評估數據相似[17-18]。一項多中心回顧性觀察研究，納入209例粒細胞缺乏合并G+菌感染的患者，其中可評價療效者189例，血液系統惡性腫瘤占72.6%(135/186)；最常見的感染為導管相關血流感染(42.5%，79/186)和非導管相關血流感染(36.0%，67/186)[19]；常見的病原菌為耐萬古霉素糞腸球菌、MRSA和MSCNS；給予達托霉素6 mg/kg，治療有效率為85.5%(159/186)，藥物不良事件12例(6.5%，12/186)。本研究的臨床有效率為77.8%，略低于文獻報道[6, 14-15, 17-18]，可能與基礎疾病不同和樣本量小有關。

達托霉素安全性良好，不良反應發生率低，最常見的不良反應包括便秘、注射點的局部反應、惡心、頭痛、腹瀉和嘔吐，導致被迫停藥的主要原因為CK升高。國外一項針對高齡患者SSTI的研究，大部分患者有臨床并發癥且合并使用多種藥物，與年輕患者應用同樣劑量的達托霉素，并未出現特別的安全問題，因此，因達托霉素不良反應而停藥的比例也很低[21]。本研究中未發生達托霉素不良反應，具有較好的安全性。

本研究結果顯示，使用達托霉素治療嚴重血液病SSTI表現出良好的抗菌效果，且起效迅速，不良反應少。但因本研究為回顧性研究，且病例數較少，尚需進一步積累臨床經驗，探索達托霉素最佳療程。