女性腎移植患者術后妊娠的相關問題思考

汪遜綜述 錢智敏，許明審校

當前，隨著器官的低溫保存技術、移植外科手術技術以及高效低毒免疫抑制劑的不斷發展和成熟，腎移植手術體系得到了巨大的發展，腎臟移植已經是世界上完成數量最多、效果最好的實體器官移植手術，顯著延長了眾多尿毒癥患者的生存時間。腎移植的成功實施可全面恢復腎臟功能，相比于透析患者，其生活質量得到了明顯提高，大大減免了后續的維持治療費用，患者遠期存活率也有明顯提升，腎移植手術已成為終末期腎病患者首選的治療方式。對于尿毒癥育齡期女性來說，出于對生活質量的追求，越來越多的患者開始關注術后妊娠的相關問題。自1958年Murray等報道了世界首例腎移植后成功妊娠并活產的案例，隨著科技進一步發展，腎移植患者術后正常妊娠分娩已成為可能[1]。由于妊娠時身體生理的改變，對移植腎和母體都會產生巨大的影響，腎移植術后服用的大量免疫抑制劑也會對胎兒生長發育產生危害，所以終末期腎病女性患者腎移植術后妊娠管理及母嬰預后是一個值得關注的問題。

1 尿毒癥及腎移植手術對女性患者生殖功能的影響

尿毒癥是妊娠的禁忌證之一。育齡期婦女罹患尿毒癥以后，機體會發生內分泌失調，從而影響生育功能。尿毒癥通常會引起垂體—性腺軸激素紊亂，而垂體—性腺軸激素與卵巢功能、生育能力息息相關。抗苗勒激素(AMH)、黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)、卵泡刺激素(FSH)、孕酮(P)、雌二醇(E2)、睪酮(T)等是常用血清性激素指標，這7項血清性激素水平會隨著女性生理周期所處時段不同發生很大變化，可以明顯反映育齡期女性的卵巢功能及生育能力水平。絕大多數透析的尿毒癥女性患者都會發生停經，少數仍然有月經的女性也可能會發生停止排卵。同時，因為疾病導致的抑郁、疲倦、藥物不良反應、身體外觀改變，尿毒癥女性的性欲會明顯下降，從而導致性功能下降。因此, 尿毒癥育齡期女性的生育功能總體是下降的。

目前關于腎移植術后垂體—性腺軸的恢復狀況研究較少，在Wang等[2]的研究中，結果顯示女性尿毒癥患者體內 PRL、LH、T和 E2的水平異于正常人群，而腎移植術后受者 PRL、 LH、 T和 E2在術后4個月后都逐漸恢復到了正常水平。而在Pietrzak[3]的研究中，68%的女性腎移植患者術后6個月之后都恢復了規律的月經周期，45%的患者恢復了正常的排卵，絕大多數性激素也都在術后恢復了正常水平。因此，腎移植術后育齡期女性是具有生育功能的。

2 女性腎移植受者術后妊娠時機和避孕方式的選擇

關于女性腎移植患者術后的合適妊娠時機，根據Pietrzak[3]的研究，術后4～6個月之后即恢復了正常的激素和排卵周期，但是移植術后1年之內是對既有免疫抑制劑使用方案的調整和適應過程，在此種情況下，急性排斥反應發生率較高，因此不建議妊娠，應該做好避孕措施。至于避孕措施的選擇，根據French等[4]的一項研究結果表明實體器官移植后的患者最常推薦的避孕方式是口服避孕藥物，這是安全有效的避孕方法。另外長效可逆避孕藥物和宮內節育環同樣也是安全可靠的避孕方式。美國疾控中心再生醫學部門在2010年的一篇Meta分析提示，無論采取哪種避孕方式，實體器官移植術后嚴格避孕帶來的好處大于風險[5]。

2002年歐洲最佳實用指南推薦腎移植術后最好避孕2年[6]。然而2005年的美國移植協會關于生育和移植的共識表明，腎移植手術1年以后，若移植腎功能理想(肌酐<1.5 mg/dL，尿蛋白<500 mg/24 h，則可以考慮備孕[7]。在 Deshpande的一項Meta分析中，腎移植術后2年之內懷孕會帶來更高的活產率和更低的流產率，但是與之伴隨的，卻是更高的妊娠不良事件發生幾率，這些不良事件包括妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、剖宮產和早產等[8-9]。所以具體的腎移植術后妊娠時機，究竟是2年之后還是放寬到1年之后，還有待進一步研究以明確。

3 女性腎移植術后患者妊娠期腎功能變化及妊娠結局

妊娠對腎移植術后患者的身體健康狀況也會產生很大的影響，影響主要包括兩方面，即腎功能狀態和妊娠結局。隨著妊娠的進展，患者將會面臨著腎功能下降的風險，包括蛋白尿、高血壓癥狀的產生，進一步引起子癇前期、子癇及其他妊娠期高血壓疾病。

國外研究顯示，除敏感患者外，妊娠不會引起移植物的排斥反應。美國國立移植妊娠登記處(NTPR)推薦對移植腎功能失調患者進行移植腎活檢病理檢查以排除可能的排斥反應，這一操作可以在B型超聲引導下完成[10]。從目前的病例報道來看，即便ABO不兼容腎移植，術后發生移植物排斥反應的機會也不大，Kosoku等[11]對1例ABO不兼容移植術后懷孕順利生產1年后的患者進行了腎臟穿刺活檢，未觀察到排斥等異常反應。

另一方面，患者孕育的胎兒也可能遭遇很多問題，包括胎兒宮內生長受限、流產、早產等。在Houssni等[12]的研究中，長期隨訪12例腎移植術后患者，其中所產生的21個妊娠案例中，早產率為19%，胎兒宮內死亡率為10%，流產率為15%。并且在這21個案例中，20%的案例出現了蛋白尿，33%的案例出現了尿路感染，并且5%的案例出現了子癇前期，所有的妊娠案例都出現了貧血的癥狀。在Mishra等[13]的研究中，調查了19例腎移植術后女性患者，16例成功受孕，并且8例流產，2例早產，6例足月產。在Itabashi等[14]的研究中，發現1983—2005年腎移植術后患者230例，共有12例流產案例和28例活產案例，7例患者接受了輔助生殖技術。在所有活產的案例中，42.9%的患者被觀察到在妊娠的最后3個月產生了妊高癥，平均妊娠時間為(32.8±5.0)個月，平均新生兒體質量為(2 184±632) g。并且在后續隨訪的14.5年內，只有1例移植腎失功。Shah等[15]的Meta分析披露，女性腎移植患者術后妊娠活產率為72.9%，甚至超過了正常人群，可能是因為更優質的醫療護理，但是女性腎移植患者術后妊娠的并發癥發生幾率較高，包括妊高癥、子癇前期、妊娠期糖尿病、剖宮產等。綜上所述，女性腎移植術后患者妊娠的流產率較高，妊娠不良反應發生率較高，但是活產率尚可,對移植腎的影響比較小且可控。

4 妊娠期免疫制劑使用

隨著免疫抑制劑的發展，他克莫司、環孢霉素、糖皮質激素等免疫抑制性藥物在腎移植后妊娠患者中的使用越來越頻繁，美國食品藥品管理局(FDA)根據免疫抑制劑對生育力以及人體健康的影響程度，將這些藥物歸類為以下5類: A類，沒有任何對生物有風險的證據;B類，動物研究顯示有風險，但臨床試驗未顯示有相關風險，如強的松、強的松龍、地塞米松等糖皮質激素；C類，不可完全排除風險但尚無明確風險依據的，如環孢素A、他克莫司等；D 類，有明確風險依據的，如硫唑嘌呤、霉酚酸；X 類，禁忌使用。例如，霉酚酸酯屬于D類藥物，存在使得自發性流產、胎兒先天畸形風險增加的可能。歐洲指南明確表示，西羅莫司可增加胎死宮內的可能性，因此在確認妊娠之后，妊娠前6個月應當停止使用霉酚酸酯和西羅莫司[16]。同時，Yun等[17]的研究表明，地夫可特(Deflazacort)顯著減少了臨床妊娠的發生率。但是從另外一方面講，地可夫特對于妊娠的影響時間仍不確定，若是對受精或者著床等過程產生影響，則是減少了妊娠率；若是在早孕期影響，則全或無的影響方式僅僅是增加了早期流產的發生率，不一定會對后續胎兒造成影響。

關于女性腎移植患者妊娠期間免疫抑制劑是否需要調整的問題，Al-Otaibi等[18]的研究顯示，比較妊娠期間分別使用環孢素和他克莫司的女性患者腎功能和妊娠結局，發現他克莫司組的移植腎長期腎功能顯著優于環孢素組。吳玉仙等[19]的研究觀察到類似的結果，提示他克莫司是腎移植術后孕婦的優選免疫抑制劑。綜上，對于孕產婦而言，為確定最佳的免疫抑制劑治療方案，臨床工作人員需綜合評估孕產婦的妊娠期免疫應答，研究藥物的療效及不良反應，據此以調整妊娠期藥物的藥物類型和劑量，盡可能收益最大，風險最小。

5 女性腎移植術后患者分娩時機和分娩方式

腎功能負荷情況和產科因素決定腎移植術后孕婦終止妊娠的最佳時機。出現以下情況時應立即終止妊娠：(1)腎功能出現逐漸下降的趨勢，甚至有可能出現移植腎失功。(2)出現嚴重產科并發癥， 如重度子癇前期、胎兒窘迫、胎膜早破、胎兒畸形和胎死宮內等[20]。針對以上情況，學者列出了下列明確指標:(1)移植腎肌酐清除率在50 ml/min以下。(2)存在持續性尿蛋白或尿蛋白增加者。(3)妊娠初、中期， 肌酐迅速上升者。(4)泌尿生殖系統嚴重疾病者。(5)發生排斥反應者。孕婦如出現以上指征應立即終止妊娠[21]。若沒有立即終止妊娠的指征，孕婦腎功能維持良好且沒有嚴重產科并發癥，則應盡量延長孕周至足月分娩。

關于腎移植術后最適宜的終止妊娠方式，終止早期妊娠可行人工流產， 中期可行引產術， 晚期可行陰道分娩或剖宮產。多數學者認為，移植腎多安放于髂窩內，位置位于假骨盆中，因而足月經陰道分娩是完全可行的，不會造成產道梗阻和機械性損傷。但分娩手術自身對患者有一定的損傷， 加之腎移植患者長期應用免疫抑制劑，免疫力較差，術后極易引發感染。

6 腎移植后妊娠新生兒近期及遠期預后

學術界關注點不僅要著重于腎移植術后患者對妊娠的耐受情況，更重要的在于腎移植后妊娠對新生兒的近期及遠期的存活率是否存在影響。關于近期影響，主要可能出現免疫抑制劑導致的畸形、胎死宮內、流產、宮內生長受限、死產、早產等不良結局。Wyld等[22]研究了692例腎移植后妊娠的新生兒圍產期病死率，結果顯示為5.8%，約為同期圍產期病死率的6倍，但根據孕周調整后的數據再分析則沒有統計學差異，因此認為這種差異可能與產科并發癥尤其是早產率的增加相關。盡管如此，腎移植后妊娠仍然歸屬于高危妊娠的情況，需加強對于患者的監護，對新生兒也應加強監護力度及搶救措施管理。遠期隨訪資料目前相對欠缺， Xu等[23]跟蹤隨訪了252例腎移植患者13個月～28歲的后代，發現腎移植術后患者的后代生長以及智能發育、健康狀況與正常同齡人相比無顯著差異。但值得注意的是，這項研究中只有29例研究對象為腎移植后女性后代，其余均為術后男性后代，導致研究不能較好地說明女性腎移植患者的情況。Schreiber-Zamora等[24]的研究中評估了36例女性腎移植術后患者生產的新生兒出生時和3年后的神經系統發育情況，與對照組相比，腎移植手術不會對生產后代的神經系統發育造成影響，結果中的細微差異可能是由宮內生長不足和早熟導致的。

7 小結與展望

綜上所述，腎移植術后受體女性妊娠的活產率尚可，妊娠并發癥發生率較高，但是對移植腎的影響較小且可控。臨床醫師應當根據 FDA的分類指南評估藥物的療效及不良反應，合并孕產婦妊娠期免疫應答情況，明確在妊娠期間藥物的血藥濃度，調整用藥劑量，確定最適宜的免疫抑制治療方案。腎功能的情況和產科因素決定了腎移植術后懷孕終止妊娠的最佳時機，若出現高危因素應當立即終止妊娠。早期終止妊娠可行人工流產，中期可行引產術，晚期可行陰道分娩或剖宮產。目前研究看來，腎移植術對新生兒的影響主要體現在近期影響，遠期對生長、智力發育影響不大。