精準使用利司那肽：發掘最大受益人群
——對《從GetGoal研究探討利司那肽治療2型糖尿病結局的預測因子》的點評

鄒大進

上海長海醫院，上海 200433

1 中國2型糖尿病的特點

認識糖尿病個體的背景，做到精準治療、個體化合理選藥，是糖尿病首診的關鍵之舉。高血糖個體的背景是巨大的機制差異和療效差異，這與2型糖尿病的高度異質性有關。這種異質性體現在：

(1)種族存在差異。早期中國糖耐量受損患者的胰島β細胞功能就開始衰退，導致空腹血糖和餐后血糖升高[1]。進入糖尿病后，胰島功能差依然是主因，胰島素抵抗為次要因素[2]。

(2)我國糖尿病患病知曉率、治療率、達標率低。我國糖尿病患病知曉率僅為36.5%，其中僅有32.2%的患者接受糖尿病治療，在接受治療的患者中，只有49.2%的糖尿病患者血糖達標[3]。新診斷的2型糖尿病患者確診時已處于病程中晚期，胰島功能很差，部分藥物(如磺脲類、雙胍類、基礎胰島素)療效也不佳。因此，中國2型糖尿病患者急需新型替代藥(著力保護胰島β細胞功能)，甚至聯合用藥。

2 GetGoal研究的來龍去脈

利司那肽是新型的胰高糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA)。2016年7月在美國上市，2017年9月在中國上市，被用于治療2型糖尿病。2018年11月，我國國家藥品監督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批準了利司那肽的新適應證：用于治療在飲食控制和運動基礎上，二甲雙胍單藥或聯合磺脲類藥物和(或)基礎胰島素治療血糖控制不佳的成年2型糖尿病患者。它是目前唯一在中國獲批的可聯合基礎胰島素使用的GLP-1RA。

與其他GLP-1RA不同，從2008年開始，開展了系統研究評估利司那肽在不同背景患者中的治療效果，尤為著名的是GetGoal研究。GetGoal是一系列國際、多中心、隨機前瞻性臨床Ⅲ期試驗，旨在評估利司那肽治療不同背景2型糖尿病患者的療效和安全性，包括GetGoal-Mono、GetGoal-M、GetGoal-L、GetGoal-S、GetGoal-P、GetGoal-Duo 1、GetGoal-X等[4-6]。研究對象包括近三個月未曾使用降糖藥、單用基礎胰島素(甘精胰島素)無法血糖達標、使用基礎胰島素+磺脲類無效、口服二甲雙胍無效、口服磺脲類和(或)二甲雙胍無效、口服吡格列酮無效等各種背景的糖尿病患者。雖然種族、病情輕重、病程均有較大的差異，但均取得優異的療效，且低血糖事件甚少。

近期發表在2017年2月Diabetes Obes Metab雜志[7]的一篇文章(來自美國和加拿大多個醫學中心合作)系統總結了GetGoal系列研究。它通過匯集分析統計9個GetGoal系列研究，發現利司那肽療效的預測因子只有利司那肽和糖化血紅蛋白(HbA1c)。

3 利司那肽適用于各種胰島功能的2型糖尿病患者

GetGoal研究結果顯示，對于口服藥無效，或者基礎胰島素無效的患者(病程≥1年)，在聯用利司那肽后，無論性別、體質指數(bady mass index，BMI)、年齡(含各年齡段，＜35歲或＞75歲)，血糖均明顯降低。提示無論患者病程、性別、年齡、餐后血糖和BMI基線值如何，均可優先選擇利司那肽，并取得相同的優異療效，尤其是病程越長，胰島功能越差，其他藥物療效越差(口服藥或基礎胰島素)的患者。而利司那肽的優異療效可能與與其促進胰島素分泌有關，即使對于胰島功能差的患者，仍能改善其胰島功能。這一點在GetGoal-M和GetGoal-S研究[5,6]中得到了充分證明，利司那肽適用于不同胰島功能(好或者差)的患者，或者說利司那肽存在非胰島素相關的降糖作用，對胰島β細胞功能差的中國人群依然有可能取得不錯的療效。由此可見，利司那肽療效的基線影響因素較少，受益患者的人群將會很廣。

目前，糖尿病的精準醫學強調打靶人群，發掘最適合、最大藥物治療獲益的人群。同時，我們需要新型替代藥讓更廣大的中國2型糖尿病患者獲益。利司那肽的適用人群廣泛、安全有效，是未來腸促胰素治療的重要選擇之一。