彌散張量成像在神經系統疾病中的研究進展

梁鴻雁綜述 付曠審校

彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)是一種相對較新的磁共振成像技術，是在傳統擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)的基礎上發展而來[1]，其主要通過測量組織中水分子的運動來評價腦的微觀結構變化。人腦的白質由軸突組成，并行的軸突束構成白質束，連接著大腦功能上的特殊區域，最近在DTI分辨率方面取得的進展為發現病理學的更細微改變提供了可能，如腦白質軸突和髓鞘的微結構變化。目前DTI研究的主要焦點是追蹤中樞神經系統中的神經纖維通路，研究與腦損傷和臨床治療相關的各種神經束的潛在變化，現對其研究進展綜述如下。

1 DTI概述及DTI標量

DTI技術原理基于自由水沿空間多個方向的擴散,從而反映出白質纖維的組織和結構。根據分子沿空間各方向彌散的距離相等或不等，可以將彌散的方式分為2種，各向同性彌散(球體)和各向異性彌散(橢球)。張量是3×3矩陣，表征在3個正交方向上測量的擴散，從而反映大腦中水擴散的各向異性。DTI成像技術的脈沖序列是自旋回波擴散加權脈沖序列，能夠通過使用擴散敏感梯度在多個不同空間方向上應用擴散加權來實現白質束的各向異性成像。 對于每個擴散敏感梯度，存在具有x、y、z空間位置的4D數據集，其擴散常數與水擴散的大小或速率成比例。 這個過程至少需要重復6個擴散敏感梯度，并最終產生一組矢量，用于生成大腦的結構連通圖。傳統的白質纖維分析方法有一定的局限性，當纖維路徑被映射到交叉口的位置時，無法顯示路徑的完全分散，這個問題可通過高角度分辨率擴散成像(high angular resolution diffusion imaging,HARDI)技術來解決，該技術可以對相交纖維進行解析式處理，實現纖維的分離跟蹤。

各向異性分數(fractional anisotropy，FA)是最常用的DTI標量，表示體素中擴散不對稱的量。FA值0和1分別對應于無限各向同性(即橢球是球體)和無限各向異性(即橢球高度拉長)。橢球本身的3個軸稱為特征向量，通常是1個長軸(λ1)和2個小軸(λ2和λ3)，分別代表寬度和深度。這3個軸相互垂直，并在橢球的中心點相交。3軸的測量長度為特征值。沿神經束主軸的擴散率最長(λ1)，稱為軸向擴散率(axial diffusivity，AD)，2個小軸(λ2和λ3)的平均擴散率稱為徑向擴散率(radial diffusivity，RD)或垂直擴散率。3個正交擴散系數(λ1、λ2和λ3)的均值稱為平均擴散系數(mean diffusivity，MD)。模(mode，MO)是新近發展起來的一種張量指數，在分析復雜白質結構區域時比FA更有優勢，可作為交叉纖維束成像的一種概率測量方法。MO指定各向異性的類型為連續度量，指示擴散張量的形狀差異，從平面(平面圓柱體)到線性(圓管)不等[2-3]。

FA對纖維微結構的完整性高度敏感，在與白質束結構損傷相關的疾病中有所減少，是軸突完整性的標志。雖然AD隨著腦的成熟而增加，但它也與軸突損傷有關，在軸突損傷的情況下會減少。RD是一種可能的髓鞘標記物，隨著髓鞘的損傷而增加，它還受軸突直徑和密度的影響。MD值與方向無關，但對細胞的大小、水腫和壞死很敏感。表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值的降低與腫瘤、免疫細胞浸潤、細胞毒性水腫和出血有關，而ADC的增加與血管源性水腫有關。雖然FA對檢測微觀結構的變化非常敏感，但它對變化的類型不具有很高的特異性。FA在理論上可以隨著AD的減少、RD的增加或兩者的結合而降低，因此建議使用多個DTI標量如AD、RD、MD和MO來更好地反映腦白質的微觀結構。

2 DTI在神經系統疾病中的應用

2.1 肌萎縮側索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis，ALS) FA在與白質束結構損傷相關的疾病中有所減少，因此FA是一種有前途的DTI生物標記物。1項Meta分析顯示，雙側額葉白質、扣帶回和雙側內囊后肢FA明顯減少，提示ALS是一種多系統疾病，不只是運動功能障礙[4]，周福慶等[5]也證實了這一點。另1項Meta分析顯示FA是評估皮質脊髓束(corticospinal tract，CST)最有用的參數，但其作為獨立診斷ALS的生物標記物的準確性不高[6]。最近1項對來自8家不同診所的ALS患者和對照者進行的回顧性研究顯示，FA圖除顯示了CST的顯著改變外，還顯示了ALS患者額葉、腦干及海馬區白質束的額外顯著變化[7]。然而，由于不同參與中心的設備和DTI方案各不相同，該研究也有局限性。

除FA外，AD、RD和MD參數也被用于評估ALS。RD的變化與FA的減少密切相關，AD和MD對檢測ALS的變化不敏感，這可能是由于這項研究涉及的患者處于ALS早期階段，軸突結構的完整性相對保存。相反，也有研究發現FA的下降只在放射冠和胼胝體膝上較為明顯，而AD和MD的增加比FA的減少更普遍。雖然FA、AD、RD和MD在三維MR中的應用結果仍有爭議，但已經證明FA可能是研究ALS和其他神經退行性疾病的有用工具。為獲得更有意義的DTI的臨床應用還需要對ALS患者進行更多的研究，以克服以往研究出現的如樣本相對較少、統計能力低、缺乏控制樣本以及患者群體特征性較差等缺點。

2.2 多發性硬化癥(multiple sclerosis，MS) MS患者中，FA值降低可以反映纖維結構破壞，表明存在MS損傷。雖然以往的研究結果有一定的差異，但DTI可以通過檢測FA的減少程度作為急性強化病變的生物標記物，從而反映疾病的活動性。其他的DTI參數如MD、AD和RD也被用來研究MS，RD是特征值λ2和λ3的平均值，代表垂直于軸突的水的擴散速率，與脫髓鞘和髓鞘化有顯著的相關性。Klistorner等[8]研究發現，RD值增加可能與損傷性髓鞘丟失有關，傳統MR沒有發現病變的白質中也能檢測到RD值變化，皮損纖維的AD值也有相對升高，這與沃勒變性相一致。

FA降低、MD升高是視神經脊髓炎中視神經損害的替代指標，較常規MR敏感。DTI參數的變化可作為視神經炎后慢性退行性改變的替代指標[9]。由于視神經小且位置不固定，脂肪對鄰近結構的部分體積污染，使DTI難以獲得合格的圖像，限制了DTI的臨床應用。但最近在圖像后處理方面的技術發展提高了DTI示蹤技術評估神經纖維連通性的可靠性，并且較常規MR對MS具有更高的敏感性[10-11]。此外，示蹤顯像結果與MR病灶負荷及臨床殘疾密切相關。然而，由于假陽性結果的存在，DTI對于灰質病變和穿過白質舊斑塊的纖維檢出的可靠性，還有待大樣本實驗進一步證實。

2.3 神經退行性疾病

2.3.1 帕金森病(Parkinson's disease，PD)：DTI主要用于PD的連通性分析，以了解包括運動癥狀、認知功能障礙和各種行為癥狀在內的各種臨床表現的病理機制，而不是用于診斷PD。與執行能力、注意力和語言障礙有關的癥狀與廣泛白質區的異常擴散率有關。然而，一些癥狀與獨特的擴散模式有關，例如，短期記憶與穹窿的MD呈負相關，而長久記憶與右前放射冠的MD呈負相關[12]。另外，根據黑質FA與臨床運動癥狀相關性的調查表明DTI有助于評估臨床嚴重程度[13]。

2.3.2 阿爾茨海默病(Alzheimer's dementia，AD)：利用DTI技術研究阿爾茨海默病白質微結構的變化，這種變化可能與其病理生理直接相關，這使得DTI有希望成為識別阿爾茨海默病的生物標志。Mayo等[14]通過比較DTI標量在1年間隔的縱向研究顯示，隨著疾病的進展，FA顯著而廣泛地減少。另外有研究表明，在阿爾茨海默病發病之前，腦組織中牛磺酸蛋白水平的升高與微結構白質的影響有關，表明有持續的軸突損傷。未來，DTI作為檢測阿爾茨海默病的生物標記物的驗證將可能有助于早期診斷和區分輕度認知障礙與早期阿爾茨海默病。此外，DTI還可能作為監測疾病進展的有用工具。

2.4 癲癇 難治性顳葉癲癇患者海馬硬化區的擴散率增加，FA值降低，提示存在結構紊亂。在常規MR檢查結果正常的皮質畸形區也有類似的發現，表明DTI對難治性癲癇患者局部致癇灶的研究是有前景的。最近有關顳葉癲癇發病機制的研究集中在白質的完整性上。Otte等[15]利用13項研究的匯總數據進行Meta分析表明，顳葉癲癇患者患單側海馬硬化的白質FA低于健康受試者，兩側的MD值也有增加，而這些變化在與受影響的顳葉相連的白質中更明顯。這些發現表明，同側大腦半球的結構完整性受到了干擾，嚴重程度因離致癇灶的距離而異。另外，默認模式網絡功能連接異常已在癲癇患者中被報道[16]。盡管需要進一步地研究以驗證DTI在評估癲癇方面的作用，但研究人員普遍認為，DTI有助于確定致癇灶。

2.5 缺血性腦卒中 由于缺血導致白質的結構紊亂，ADC在慢性期仍然升高，FA在卒中后持續下降長達6個月，因此，分析ADC和FA對評估腦卒中的嚴重程度和長期預后是有幫助的。目前主要集中在運動和語言障礙方面的研究。雖然腦白質疏松區FA降低，但MD增加的幅度明顯小于梗死區，DTI能可靠地鑒別缺血性腦梗死和缺血性腦白質疏松癥。

2.5.1 在腦卒中引起的運動障礙方面的研究：CST 是人腦中的一個主要神經系統，對四肢末端的運動功能至關重要，因此，保存或恢復CST 對于腦卒中患者恢復運動功能至關重要。DTI可用于評價腦卒中患者CST的解剖取向和完整性。ADC和FA可以反映CST沃勒變性的動態病理變化,并能監測腦白質微觀結構的早期改變[17]。最近Kumar等[18]進行Meta分析發現FA值與缺血性和出血性腦卒中上肢運動功能恢復之間有很強的相關性，FA值下降與神經功能和運動功能改善呈負相關。大腦腳FA值還可用于預測偏癱患者對矯形器的需要性，當患側FA值>0.59時，無矯形器行走的概率約為80%[19]。此外，DTI已被成功地應用于強制運動療法等康復方案的療效評價[20]。數據分析顯示，經過8周的手部訓練后，CST纖維的數量和長度顯著增加，中央后回腹側皮質厚度也顯著增加，提示機器人訓練誘導的可塑性[21]。

2.5.2 在腦卒中引起的語言障礙方面的研究：弓狀束(arcuate fasciculus，AF)是連接Broca和Wernicke的區域，是語言功能的重要神經束。DTI系列掃描可估計AF受損部位的變化，如再生、變性或AF周圍水腫減退等。DTI評估的FA、ADC和纖維數量有助于診斷常規腦MR不易發現的失語癥病變。此外，Kim等[22]發現DTI評估AF有助于預測腦卒中早期失語癥的恢復，AF中纖維數量左側不對稱的喪失或左側纖維重構困難與不良預后相關。慢性腦卒中伴Broca失語患者經強化和長時間旋律語調治療后右AF明顯增加。因此，AF的完整性對失語癥的語言結局是重要的，語言治療后的行為改變和由此產生的白質束的可塑性變化可以用DTI來測量。

2.6 創傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI) 在輕度創傷性腦損傷中，常規腦顯像并不總能發現顯微創傷性軸突損傷，白質未被識別的損傷可能增加長期認知和功能損害的風險。DTI不僅對輕型TBI有較高的敏感性，能夠發現隱匿性病變，而且有助于了解輕型TBI的病理生理變化[23-25]。大腦前額葉皮質半球內和大腦半球之間的結構連接異常是輕度TBI的重要病理生理機制。此外，DTI是檢查TBI常見損傷區域的最佳方法之一。這些區域FA的降低與注意力和記憶功能的缺陷密切相關。

2.7 重度抑郁障礙(major depressive disorder，MDD) 情緒和認知過程中神經回路的功能中斷是導致MDD的重要病理生理機制。大量的DTI研究已經發現MDD患者白質神經回路的微結構異常，參與情緒、獎賞和認知的白質束的微結構改變對MDD的病理生理有很大貢獻。然而在MDD的DTI研究結果中存在爭議，這是由于樣本大小、社會人口學和臨床特征、分析方法或DTI成像參數差異所導致的[26]，因此需要對MDD的DTI研究進行Meta分析。最近5次使用基于纖維束示蹤的空間統計分析(tract-based spatial statistics，TBSS)對MDD的DTI研究進行Meta分析發現，MDD患者的胼胝體膝和體、內囊前肢、上縱束、鉤狀束、背外側前額葉皮質和小腦的FA值較低[26-30]。

一些DTI研究發現MDD的臨床特征與疾病負擔有關，包括MDD的嚴重程度或病程長短，并與FA所反映的白質完整性呈負相關。這表明DTI測量可作為評估和跟蹤MDD臨床狀態的生物標記物。關于嚴重程度，有研究表明，上縱束及胼胝體膝內FA值與MDD患者癥狀嚴重程度呈負相關[27]。而關于病程，有研究發現，較長的病程與平均全腦FA呈負相關。另外，微結構異常可以預測MDD患者使用抗抑郁藥物的治療結果。研究發現，抗抑郁藥物治療無效的MDD患者雙側海馬FA值低于對抗抑郁治療有反應的MDD患者[31]。另1項利用TBSS工具包進行的研究還發現，氯胺酮治療組扣帶回和胼胝體輻射線額部的FA值高于無反應組[32]。隨著醫療技術進展，一些神經成像研究已經應用支持向量機(support-vector machine，SVM)，利用DTI數據和白質網絡模式對MDD患者進行分類。Qin等[33]利用DTI掃描為MDD患者的腦白質網絡進行模式識別分析，結果表明線性SVM區分MDD患者和健康對照者的準確率為100%。

2.8 腫瘤 DTI的示蹤成像在神經外科規劃領域的重要性日益增加，并越來越多地被世界各地的神經外科部門采用。纖維示蹤成像可以顯示為三維體積，并集成到神經外科規劃系統中，從而提供關于應避免的關鍵路徑的位置信息，用于手術切除期間的導航，以減少術后功能缺陷[34]。纖維示蹤成像通常用于確定皮質脊髓束，并在較小程度上界定語言和視覺通路。DTI成像中腫瘤對白質束完整性和軌跡的局部影響的判斷也有助于術前計劃，并有助于區分術后血管損傷和殘余強化腫瘤[35-36]。在腫瘤附近的白質束中觀察到4種FA異常模式：(1)信號正常，位置或方向改變，在纖維束移位的情況下可觀察到；(2)FA減少，但顯示信號方向和位置正常，可能與血管源性水腫相對應；(3)FA圖中斷，信號減弱，認為與腫瘤浸潤有關；(4)FA信號喪失，與纖維束破壞相對應。然而，該方法的局限性已經得到了充分的認識，不僅與使用者對示蹤技術的依賴有關，也與病變的病理生理學(如血管源性水腫)可能改變周圍白質的擴散特性而引起混淆有關。

3 結 語

DTI是一種識別顯微結構變化的神經影像學方法。各種DTI標量如FA、AD、RD、MD和MO與臨床信息相關聯，以揭示與神經系統疾病有關的異常。除了選擇合適的DTI標量外，先進的后處理技術已經產生了關于大腦新的解剖和結構路徑信息。新的DTI提供了更多關于疾病病理方面的具體信息，并更全面地描述了疾病的復雜病理機制。雖然DTI已被廣泛應用于各種臨床情況，但DTI數據的半定量性分析仍然是一個很大的限制，需要標準化圖像數據的測量和處理以產生更精確的定量結果。DTI采集技術的改進，如更短的掃描時間(以減少頭部運動的影響)、更高的空間分辨率和梯度方向分辨率、更高的信噪比以及后處理方法的標準化，將保證DTI在臨床研究中的應用，甚至作為診斷工具。