血小板高反應性、堅果消費狀況與大動脈粥樣硬化性腦梗死復發的相關性研究

姚麗，張曉冬，范松華，孫宏，展淑琴，張桂蓮

25%～30%的卒中是復發性事件，復發事件導致患者住院時間延長，功能結局更差，死亡率增加[1-2]。大動脈粥樣硬化性腦梗死是最常見的卒中類型，其發生率高、癥狀重、復發率高、預后較差[3]。缺血性卒中復發的傳統危險因素如高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、飲酒、不規律服用抗栓藥物等均已得到公認[2，4]。血小板高反應性與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的復發密切相關，其與缺血性卒中復發的相關性研究較少，至今尚缺乏定論[5-9]。另外，堅果的消費狀況與人類健康的相關性近年來受到越來越多的關注，規律服用堅果可以改善血糖、血脂，降低心血管疾病的風險，降低全因死亡率和結腸癌的發病風險[10-12]。堅果消費與卒中風險的相關性研究國外報道不一致，國內尚無報道。基于此，本研究采用血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）檢測血小板反應性，通過入院前連續3 d膳食回顧結合食物調查問卷法獲得患者的堅果消費狀況，探討血小板高反應性、堅果消費狀況與大動脈粥樣硬化性腦梗死復發的關系。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 采用前瞻性隊列研究，連續性納入2016年10月-2018年10月于西安交通大學第二附屬醫院神經內科登記住院的腦梗死患者。納入標準：①年齡＞18歲；②首次發生腦梗死，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標準，并經頭顱CT或MRI證實[13]；③發病＜7 d，TOAST分型為大動脈粥樣硬化型；④既往無阿司匹林、氯吡格雷服用史；⑤服用阿司匹林聯合氯吡格雷7 d后行TEG檢測。排除標準：①既往有卒中史；②已知對阿司匹林、氯吡格雷藥物過敏或藥物禁忌；③正在使用其他抗血小板聚集藥物或抗凝藥物；④存在心房顫動、心臟瓣膜病、心功能不全；⑤近期有活動性出血、惡性腫瘤、血液病、嚴重肝腎疾病。本研究方案經西安交通大學第二附屬醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 數據收集 收集入組患者的臨床資料，包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、吸煙、飲酒史、堅果消費、抗血小板藥物服用情況；入院次日實驗室檢查結果，包括LDL-C、同型半胱氨酸、血尿酸等；服用阿司匹林聯合氯吡格雷7 d后的TEG檢測結果。

吸煙定義為：吸煙至少1年，每日吸煙1根以上，或戒煙＜1年。飲酒定義為：飲酒至少1年，每日飲酒100 mL以上，或戒酒＜1年。高尿酸血癥定義為：血尿酸水平＞420 μmol/L。

1.2.2 堅果攝入的評價方法 堅果包括樹堅果（如核桃、杏仁、開心果、腰果等）和植物種子（如花生、葵花子、西瓜子、南瓜子等）[14]。堅果攝入情況通過入院前連續3 d膳食回顧結合食物調查問卷法獲得，包括正餐和零食的攝入情況[15-16]。結合《中國食物成分表》，如果患者在此3 d中任意1 d攝入了堅果或食物調查問卷每周規律食用堅果＞1次，即被定義為堅果消費者；堅果消費者人數占觀察人群的百分比為堅果消費率；同時計算堅果消費者每人每天平均堅果攝入量。

1.2.3 血栓彈力圖檢測 入組患者服藥7 d后采晨起靜脈血5 mL，置于肝素化和枸櫞酸抗凝管內，2 h內完成TEG檢測。具體方法[8]：TEG凝血分析儀5000型（Haemoscope公司），試劑包括高嶺土（含1%的kaolin液）、激活劑F（由蝮蛇血凝酶和血小板Ⅷa因子混合而成）、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）、花生四烯酸（arachidonic acid，AA），由Haemoscope公司提供。使用4個通道檢測：①高嶺土；②激活劑F；③激活劑F+ADP；④激活劑F+AA。

1.2.4 血小板高反應性判定 將AA抑制率＜50%定義為阿司匹林抵抗，ADP抑制率＜30%定義為氯吡格雷抵抗，二者統稱為血小板高反應性[17]。

1.2.5 隨訪與分組 采用電話或門診復診隨訪6個月。隨訪期間觀察患者缺血性卒中的復發，排除隨訪期間發生出血性卒中、心肌梗死或心絞痛的患者及其他原因導致的死亡患者。根據缺血性卒中是否復發將患者分為復發組和對照組。缺血性卒中的復發是指：①患者在原神經系統缺損癥狀和體征好轉或消失的基礎上，再次出現同側或對側新的神經系統缺損癥狀和體征；②CT或MRI檢查發現新的梗死灶（同側或對側）[1]。調查患者抗血小板藥物服用的情況，剔除各種原因導致的用藥不規律、停藥或換藥的患者。

1.3 統計學方法 應用SPSS 22.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料采用表示，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態分布的以中位數（四分位數間距）表示，其中人群堅果攝入量中位數及第75百分位數均為0，故用P90表示，兩組間比較采用秩和檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精準檢驗。多因素Logistic回歸分析確定大動脈粥樣硬化性腦梗死復發的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 共243例大動脈粥樣硬化性腦梗死患者，隨訪6個月，隨訪期間共排除29例患者，其中包括失訪12例，抗血小板聚集藥物用藥不規律、停藥或換藥11例，發生出血性卒中2例，心肌梗死或心絞痛3例，其他原因導致的死亡1例，最終納入研究分析共214例患者。其中男性102例（47.7%），女性112例（52.3%），平均年齡63.25±10.17歲。缺血性卒中復發組36例（16.8%），對照組178例（83.2%）。

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2.2 腦梗死復發的單因素分析 復發組糖尿病患病率、入院時基線LDL-C水平高于對照組，且差異有統計學意義。復發組堅果消費率為11.1%，人群堅果攝入量（P90）為6.6 g/d，堅果消費者的堅果攝入量（P50）為9.0 g/d，均低于對照組，但兩組差異均無統計學意義；復發組阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的檢出率均較對照組高，但只有氯吡格雷抵抗差異有統計學意義，其他基線變量在兩組均無統計學差異（表1）。

2.3 腦梗死復發的多因素Logistic回歸分析將氯吡格雷抵抗、糖尿病、LDL-C納入回歸模型中，結果顯示氯吡格雷抵抗（OR2.813，95%CI1.282～6.171，P=0.010）、糖尿病（OR3.485，95%CI1.571～7.729，P=0.002）、高LDL-C水平（OR1.710，95%CI1.078～2.710，P=0.023）為大動脈粥樣硬化性腦梗死復發的獨立危險因素。

表1 大動脈粥樣硬化性腦梗死復發的單因素分析

3 討論

影響缺血性卒中復發的因素眾多，降低復發的主要措施包括控制血管危險因素，如高血壓、糖尿病、血脂異常和戒煙等，及改變生活方式，如健康飲食和有氧運動[18]。本研究證實了糖尿病、高LDL-C水平是大動脈粥樣硬化性腦梗死復發的獨立危險因素，同既往研究結果一致[19]。

抗血小板聚集治療在缺血性卒中一級、二級預防中具有非常重要的地位。在臨床上，部分患者即使規律服用抗血小板藥物，仍不能阻止缺血性卒中的復發，給卒中的防治帶來巨大挑戰[20]。血小板高反應性是指應用抗血小板藥物后血小板抑制率低，血小板呈現出高的聚集活性狀態，反映了抗血小板藥物抑制作用的不足，包括阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗，這可能是導致臨床不良結局的一個重要因素[17]。

一項納入52項研究共8346例患者的薈萃分析顯示，血小板高反應性的總體檢出率為24%，其中阿司匹林抵抗檢出率為23%，氯吡格雷抵抗檢出率為27%，雙聯抗血小板高反應性檢出率為7%，并且在血小板高反應性患者缺血性卒中和TIA的復發風險更高（RR1.81，95%CI1.30～2.52，P＜0.001）[21]。國內有關血小板高反應性與缺血性卒中復發的相關性研究較少，且缺乏定論。饒子龍等[7]的研究納入374例急性缺血性腦血管病患者，血小板高反應性的檢出率是23.3%，其中阿司匹林抵抗為4.8%，氯吡格雷抵抗為16.8%，未發現血小板高反應性能夠獨立預測缺血性腦血管病的復發。陳夢縈等[8]的研究發現阿司匹林抵抗檢出率為27.6%，氯吡格雷抵抗檢出率為41.4%，ADP的抑制率是缺血性卒中復發的獨立危險因素，即氯吡格雷抵抗與缺血性卒中復發相關。葛中林等[9]的研究中血小板高反應性的檢出率為26.9%，是非小卒中患者再發缺血事件的獨立危險因素。本研究中大動脈粥樣硬化性腦梗死的復發率為16.8%，阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的檢出率分別為19.2%、35.5%，且兩者在復發組中的檢出率更高。多因素回歸分析后發現，氯吡格雷抵抗為大動脈粥樣硬化性腦梗死復發的獨立危險因素。分析以上研究差異較大的主要原因可能是各研究入組患者的標準不同，此外與血小板反應性的檢測方法不同有關，尚需要多中心、大樣本、長期隨訪的研究進一步探索與證實。在臨床工作中，對于卒中患者應考慮抗血小板聚集治療方案個體化，以減少卒中復發，改善患者預后。

堅果富含不飽和脂肪酸、葉酸、維生素E、鎂、鉀、精氨酸、多酚和膳食纖維，是一種高營養密度食物[14]。回顧性及前瞻性研究均表明，規律食用堅果不會導致體重增加，反而可以減少慢性疾病的介質，如氧化應激、炎癥、內臟肥胖、高血糖、胰島素抵抗、內皮功能障礙和代謝綜合征[22]。食用堅果可能通過改善血脂、減少炎癥和延緩動脈粥樣硬化過程來降低心血管疾病的風險，但其與卒中風險的相關性仍存在爭議，多數研究認為堅果的攝入可能降低了卒中的發病率及死亡風險，也有隊列研究未發現食用堅果與總體卒中及缺血性卒中風險相關[23-25]。《中國居民膳食指南（2016）》推薦適量攝入堅果，約10 g/d[26]。而我國居民堅果類食物攝入量為3.8 g/d，不足推薦量的一半，其中60歲及以上居民的堅果消費率僅為17.8%[16]。本研究中總體人群的堅果消費率為19.6%，復發組堅果消費率僅為11.1%，明顯低于對照組21.3%，復發組人群堅果攝入量（P90）及堅果消費者的堅果攝入量（P50）均較對照組偏低，提示堅果消費對缺血性卒中可能具有保護性作用。但堅果消費狀況在兩組間的差異均無統計學意義，考慮與本研究尚具有一定的局限性有關。首先，本研究為單中心，樣本量有限，未進一步納入堅果攝入頻率，未按堅果的種類進行分層研究；其次，本研究堅果消費狀況通過入院前連續3 d膳食回顧結合食物調查問卷法獲得，調查時間相對較短，研究結果會一定程度受到回憶偏倚、問卷理解程度的影響。

本研究結果顯示氯吡格雷抵抗與大動脈粥樣硬化性腦梗死復發有關，提示對于卒中患者應該考慮抗血小板治療方案個體化。雖然有研究顯示堅果消費可能對缺血性卒中有保護性作用，但在本研究中卒中復發患者中堅果消費低于無復發患者，未能證明堅果消費是卒中復發的獨立影響因素，其對腦血管疾病的影響尚有待進一步研究。

【點睛】本研究發現氯吡格雷抵抗與大動脈粥樣硬化性腦梗死復發有關；卒中復發患者中堅果消費低于無復發患者，但未能證明堅果消費是卒中復發的獨立影響因素。