健腦活血方對血管性癡呆病人膽堿能神經遞質的影響

郭明冬，溫艷東，韋 云，李小黎，安玉鳳

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是指由腦血管病變引起的或與腦血管病變相關的一種獲得性、進行性智能損害綜合征[1]。近年來，在VD的防治方面，中醫藥取得了一定進展，顯示出較好的研究前景。本研究擬在既往臨床經驗的基礎上，觀察健腦活血方治療輕度VD病人的療效，并探討其對膽堿能神經遞質的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年10月—2012年10月中國中醫科學院西苑醫院老年科、北京中醫藥大學東直門醫院腦病科、北京中醫藥大學第三附屬醫院腦病科收治的輕度VD病人160例，隨機分為試驗組和對照組，每組80例。兩組病人在性別、年齡、受教育程度、腦血管病病程、癡呆病程、常見合并病等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照修訂的《美國精神病學會精神障礙診斷手冊和統計手冊標準(DSM-Ⅳ)》中可能血管性癡呆的診斷標準[2]。

1.2.2 中醫辨證分型標準 參照2000年4月中國中醫藥學會內科分會延緩衰老專業委員會制定的《血管性癡呆辨證量表》[3]及2002年5月版《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中藥新藥治療老年期癡呆的臨床研究指導原則擬定VD的中醫辨證草案[4]辨證為腎虛血瘀證者。

1.3 納入標準 ①年齡50～80歲，男女均可；②符合以上西醫診斷標準和中醫辨證分型標準；③臨床癡呆評定量表(Clinical Dementia Rating Scale，CDR)評為輕度癡呆病人；④腦血管病發病時間明確，影像學支持腦血管病診斷，在腦血管病發病3～6個月內出現癡呆，且癡呆癥狀持續3個月以上者，或腦血管病發病時間不明確，但影像學診斷有多發性梗死灶或多發性低密度灶；⑤Hachinski缺血積分≥7分；⑥具有一定文化程度，既往有一定閱讀文章的能力并能寫簡單的小文章；⑦自愿參加試驗并簽署知情同意書，具有良好依從性。

1.4 排除標準 ①可疑癡呆、中度癡呆和重度癡呆；②在記憶衰退之前即患有阿爾茨海默病、中樞神經系統感染、創傷后癡呆、中毒代謝性腦病、多發性硬化、Parkinson氏病等，精神發育不全、原發的未經治療的內分泌疾病；③目前患有精神分裂癥、原發性成人情感性障礙等精神疾患，包括有相關成人情感性障礙病史者，或伴有嚴重的神經缺損病人，如各種失語、失認、偏癱者；④合并有心、腦等重要臟器嚴重原發疾病者；⑤患有嚴重胃腸功能不良，胃、十二指腸潰瘍，或胃腸道梗阻等的病人；⑥年齡<50歲或>80歲者；⑦由于各種原因未按規定服藥、療效判定困難或資料不全者；⑧對本試驗藥物過敏者；⑨近3個月內曾接受過系統中、西醫治療的VD病人。

1.5 治療方法 采用多中心、區組隨機、對照的方法進行分組設計。運用SPSS 13.0統計軟件，采用隨機數字表法按照1∶1的比例，將入組病人隨機分為試驗組和對照組。試驗組給予健腦活血顆粒(由西苑醫院藥廠生產)，每次1袋(9 g)，每日3次口服；對照組給予茴拉西坦膠囊(由無錫凱西藥業有限公司生產，國藥準字H10950167 )，每次0.2 g，每天3次口服。兩組病人在治療期間，除伴有高血壓、糖尿病或合并感染類疾病等，可加服降壓藥、降糖藥或抗感染藥物外，不能夠使用其他具有益智、擴血管、抗凝等作用的中西藥物。兩組均觀察3個月，療程結束后，部分病例隨訪1個月。每1.5個月復診1次，主要觀察病人的病情變化，治療前及治療后檢測本次試驗設置的所有觀察指標及相關安全性指標。

1.6 主要觀察指標及檢測方法

1.6.1 療效指標 認知能力積分和日常生活能力積分。認知能力、日常生活能力療效分別采用簡易智能狀態量表(The Mini-Mental State Examination，MMSE)和日常生活活動能力量表(Activity Daily Living，ADL)，依據其治療前后的積分值進行判定，療效判定方法及標準依據田金洲等《血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標準》[3]。

1.6.2 膽堿能神經遞質相關指標 乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)、乙酰膽堿酯酶(acetylcholine esterase，AchE)和膽堿乙酰轉移酶(choline acetyltransferase，ChAT)的標本采集與檢測：病人治療前及治療3個月后，于清晨空腹抽取肘靜脈血3 mL于抗凝管中，1 h內置于2 000 r/min低速離心機中離心15 min，分別吸取上層血清分裝于1.5 mL EP試管中，放置-80 ℃冰箱中冷凍保存，實驗前將標本置于室溫復溶后待用。采用美國R&D SYSTEMS 公司提供的酶聯免疫試劑盒(批號：201201)，嚴格按照試劑盒說明要求在酶標儀(型號：Multiskan MK3，美國THEROM FISHER公司生產)上檢測血清指標濃度，各項指標均有室內質控作為質量保證。

2 結 果

2.1 兩組MMSE、ADL積分的療效比較 試驗組MMSE總有效率為80.0%，高于對照組的66.3%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；試驗組ADL療效總有效率為76.3%，高于對照組的62.5%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組MMSE、ADL積分療效比較

與對照組比較，1)P<0.05

2.2 兩組治療前后Ach、AchE、ChAT比較 兩組治療后血清Ach、ChAT較治療前均明顯升高(P<0.05或P<0.01)，且治療后試驗組較對照組升高明顯(P<0.05)；兩組血清AchE治療后較治療前均明顯降低(P<0.05或P<0.01)，治療后試驗組較對照組降低，但差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后Ach、AchE、ChAT比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05，2)P<0.01；與對照組治療后比較，3)P<0.05

3 討 論

VD屬于中醫“癡呆”“健忘”“呆病”等范疇。該病常發于中風之后，中風形成的病理產物痰濁、瘀血等尚停留于腦竅，形成巢囊，神明失用而致智能障礙[5]。唐容川在《血證論》中指出：“又凡心有瘀血，亦令健忘……血在上則濁蔽而不明矣”。這說明血瘀是癡呆的重要病理因素之一。研究證明，瘀血阻絡證與反應速度、視空間功能、故事回憶積分之間具有顯著相關性[6]。同時，老年期癡呆的形成，其根本原因是髓海失養、腦減髓消或腦髓敗壞，其形成與腎關系密切[7]。老年腎虛則髓海空虛，腦絡不充，腦神失養而不慧。正如《醫學心悟》所說：“腎主智，腎虛則智不足。”而腎虛與血瘀常交互為患，其中腎虛是老年VD發病之本，血瘀是發病之標，腎虛血瘀是老年VD的重要病機。因此，補腎活血是VD的主要治法之一。補腎活血既可生精填髓、充腦增智，又能使氣血暢通；瘀化脈通，腦腑得養，則VD病人的認知能夠得到改善。

健腦活血方是周文泉教授的經驗方，由熟地黃、鹽杜仲、丹參、鬼箭羽、川芎組成。本研究表明該方能顯著改善VD病人的認知能力和日常生活能力，療效優于茴拉西坦。方中熟地補益肝腎、益精生髓、健腦益智；鹽杜仲甘溫補益、平補肝腎，共為君藥。丹參、鬼箭羽活血祛瘀兼清心安神，共為臣藥。川芎血中氣藥，活血行氣，并能上行巔頂，引諸藥直達病所而為使藥。諸藥合用，補腎活血、安神益智、標本兼顧，使腦髓得養、瘀祛神明，而神機自復。

中樞膽堿能系統與學習記憶關系密切。ChAT和AchE活性異常，Ach代謝失調，是中樞神經系統衰老、學習記憶減退的重要因素之一[8]。研究表明，慢性腦灌注不足所致VD的記憶功能障礙，其原因可能為中樞膽堿能神經元受損，致使腦內學習記憶的神經生化基礎海馬環路損害[9]。補腎藥物可使大鼠腦組織中M受體的數量增加[10]。補腎活血法能提高基底核ChAT活性，降低海馬、皮層基底核AchE活性，以提高老年基底核Ach含量[11]。本研究發現，健腦活血方能增加VD病人Ach及ChAT的活力，同時對AchE有一定降低作用，由此可推測，該方對中樞膽堿能系統有較好的調節作用，這可能是該方發揮益智功能的機制之一。