米氮平聯合養血清腦顆粒治療腦卒中抑郁的臨床研究

劉 丹，李 健，陳 薇，程 亮，劉樹利，戶文娟

腦卒中抑郁(poststroke depression，PSD)是腦卒中常見并發癥，是腦卒中發生后出現憂郁、情緒低落、郁悶、思維遲緩、精力減退等負面情緒[1]。PSD病人自主康復意識差，且常伴有自殺意識，嚴重影響康復時間與社會功能。隨著社會老齡化及腦血管疾病不斷升高，PSD發病率呈逐年遞增趨勢，但目前醫學還無法闡明其發病機制，大部分學者傾向于兩種假說，即原發性內源性機制學說、反應性機制學說[2]。基于這兩種假說目前臨床上主要采用抗抑郁藥物治療PSD，米氮平是新型抗抑郁藥，具有去甲腎上腺素(NE)能與特異性5-羥色胺(5-HT)能雙重作用機制[3]。但抗抑郁藥物都會出現不同程度的不良反應，且價格較昂貴。養血清腦顆粒是中成藥復方制劑，具有養血清腦、活血通絡之功效。潘東等[4]研究表明養血清腦顆粒能改善PSD病人臨床癥狀，提高臨床療效，且不良反應少。因此，本研究旨在探討米氮平聯合養血清腦顆粒對腦卒中抑郁病人神經功能康復和睡眠質量的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年8月—2017年8月在本院神經科就診的104例腦卒中抑郁病人作為研究對象，采用隨機數字表法分為研究組與對照組。研究組52例，男29例，女23例；年齡45～78(56.37±4.41)歲；卒中類型：出血性20例，缺血性32例；漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分(22.57±3.25)分。對照組52例，男31例，女21例；年齡43～78(56.16±4.36)歲；卒中類型：出血性22例，缺血性30例；HAMD評分(22.38±3.45)分。兩組病人性別、年齡、卒中類型、HAMD評分等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照全國第四屆腦血管病學術會議制定的腦血管疾病診斷標準[5]，同時參照第3版《中國精神障礙分類與診斷標準》中抑郁癥診斷標準[6]，進行診斷確診。主要癥狀表現為精力減退、自我評價低、食欲降低、睡眠質量差、體重明顯下降、持續兩周以上。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中醫病癥診斷療效標準》[7]進行診斷確診。主癥：抑郁善憂，淡漠少動，情緒不寧，失眠善忘；次癥：舌淡暗紅、紫暗紅，苔少或無，脈細弱或沉澀。

1.3 納入標準 ①符合全國第四屆腦血管病學術會議制定的腦血管疾病診斷標準[5]；并經影像學CT/磁共振成像(MRI)檢查確診；②符合第3版《中國精神障礙分類與診斷標準》中抑郁癥診斷標準[6]；③匹茲堡睡眠質量指數量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)總分≥7分；④無抑郁病史；⑤病人自愿參與本研究，并簽署知情同意書；⑥經本院倫理委員會批準。

1.4 排除標準 ①無器質性腦病史者；②有意識障礙、認知功能障礙者；③嚴重實質性器官疾病及軀體疾病者；④嚴重失眠癥病人；⑤對本研究用藥有過敏史者；⑥嚴重精神病史者；⑦治療前1個月內接受抗抑郁治療者。

1.5 治療方法 兩組病人均給予調控血壓、抑制血小板聚集、防治腦水腫、抗自由基、保護腦細胞及營養支持等常規治療。對照組病人給予米氮平[商品名：派迪生，華裕(無錫)制藥有限公司生產，規格：每片30 mg，國藥準字H20041656]30 mg，每日1次，睡前服用，連續用藥8周。研究組在對照組基礎上服用養血清腦顆粒(天士力制藥集團股份有限公司生產，規格：每袋4 g，國藥準字：Z10960082)4 g，每日3次，連續用藥8周。

1.6 觀察指標 ①觀察臨床療效。②采用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)對兩組病人治療前及治療后1周、2周、4周、8周時神經損傷程度評分，NIHSS包括15個項目，總分42分，0～15分為輕度缺損，16～42分為中重度缺損。③血清神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)水平：采用酶聯免疫法檢測NSE水平，兩組病人治療前與治療后1周、2周、4周、8周采集早晨空腹肘靜脈血各3 mL，3 000 r/min離心10 min，取上清-80 ℃保存備用。④采用HAMD評價病人抑郁程度，HAMD量表分為17個項目，HAMD總分≥24分為嚴重抑郁癥，17～23分為中度抑郁，8～16分為輕度抑郁。⑤采用日常生活活動能力量表(Activity of Daily Living，ADL)評價病人日常生活活動能力，ADL總分100分，>60分為生活能力良好；41～60分為中度功能障礙；21～40分為重度功能障礙；≤20分為生活無法自理。⑥采用PSQI量表評價病人睡眠質量，PSQI包括18個項目，評分范圍0～21分，≥7分睡眠質量較差，<7分睡眠質量正常，分數越高，睡眠質量越差。⑦觀察兩組病人不良反應發生情況。

1.7 療效判定標準 療效判定參照HAMD評分減分率制定。痊愈：減分率≥75%，臨床癥狀完全消失或基本消失；顯效：減分率50%～74%，臨床癥狀有明顯改善；有效：減分率25%～49%，臨床癥狀有所改善；無效：減分率<25%，臨床癥狀無改善或惡化[8]。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，研究組總有效率為92.31%，對照組總有效率為75.00%，研究組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=4.500，P<0.05

2.2 兩組治療前后NIHSS評分比較 治療前，兩組病人NIHSS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療1周、2周、4周、8周后，研究組與對照組NIHSS評分明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS評分比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.3 兩組治療前后血清NSE水平比較 治療前，兩組血清NSE水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療1周、2周、4周、8周后，研究組與對照組血清NSE水平明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清NSE水平比較(±s) U/mL

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.4 兩組治療前后HAMD評分比較 治療前，兩組病人HAMD評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療1周、2周、4周、8周后，研究組與對照組HAMD評分明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后HAMD評分比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.5 兩組治療前后ADL、PSQI評分比較 治療前，兩組病人ADL、PSQI評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療1周、2周、4周、8周后，研究組與對照組ADL評分明顯高于治療前(P<0.05)，研究組明顯高于對照組(P<0.05)；研究組與對照組PSQI評分明顯低于治療前(P<0.05)，且研究組明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后ADL、PSQI評分比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05

2.6 不良反應 治療期間研究組出現惡心1例，興奮1例，腹瀉1例，肝功能異常1例，不良反應發生率為7.69%；對照組出現惡心2例，口干1例，頭暈1例，焦慮1例，不良反應發生率為9.62%。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P=1.000)。

3 討 論

PSD是神經內科常見疾病，抑郁病癥又常常伴發失眠，對病人生活質量以及睡眠質量造成不同程度的影響，嚴重時病人出現自殺傾向[9]。國外文獻報道，PSD總發病率集中在40%～50%，國內PSD總發病率為34.2%～76.1%[10]。現代醫學認為PSD發病機制與神經內分泌學、神經免疫學、遺傳學以及社會心理學等多方面因素有關，近年來研究表明PSD病人體內NE及5-HT等神經遞質降低可能導致抑郁發生[11]。米氮平是NE能與5-HT能抑制劑，能夠較強地拮抗α2-腎上腺素受體，促進NE及5-HT在中樞內釋放，發揮抗抑郁作用，同時米氮平還有減少惡心的作用[12]。米氮平引起的嗜睡副作用較明顯，但對PSD病人伴有焦慮癥以及失眠具有較好療效[13]。

中醫學中無PSD之名，認為“郁證”乃是“中風”與之變證，腦為中風之病位，內傷積損、腦竅郁閉乃其病機，又之飲食起居不當，情志不舒，使陰陽失調，氣血逆亂沖于腦，久之成瘀，損傷腦絡；心為郁證之病位，氣郁為其初病機，久之血行不暢成瘀，傷氣陰至心失所養所致。其本在瘀血阻絡，標在肝陽上亢，故宜標本同治、滋陰補血、平肝潛陽、活血通絡。養血清腦顆粒是在四物湯基礎上改良而成的純中藥復方制劑，主要成分為當歸、川芎、熟地、白芍、延胡索、鉤藤、雞血藤、珍珠母、決明子、夏枯草、細辛等，方中當歸、川芎、熟地、白芍為經典方劑四物湯主要成分，是補血養血基本方，加雞血藤、延胡索能起補血養血、活血舒筋、祛瘀止痛之效；加鉤藤、決明子、夏枯草具有平肝潛陽、清肝瀉火、祛風化痰之功；加珍珠母、細辛可發揮醒神開竅、安神定志作用。諸藥合用可起養血平肝、活血通絡之效。現代藥理學認為，養血清腦顆粒具有抑制神經細胞凋亡、維持神經元突觸結構完整性及改善腦血流量和抗自由基的作用[14]。臨床研究也進一步表明，養血清腦顆粒能夠起到活血化瘀、擴張腦動脈、舒張血管平滑肌、抗NE引起動脈收縮的作用[15]。同時有研究顯示養血清腦顆粒具有降低血液黏稠度，改善血流阻滯，增加動脈血氧分壓，調整血液中一氧化氮與內皮素濃度，改善腦供氧不足，提高神經元存活率，保持神經元完整性，促進神經功能恢復的作用[16]。

本研究結果顯示，研究組總有效率明顯高于對照組，說明采用米氮平聯合養血清腦顆粒治療腦卒中抑郁病人有較好臨床療效。治療8周后，兩組NIHSS評分明顯低于治療前，研究組明顯低于對照組；兩組ADL評分明顯高于治療前，研究組明顯高于對照組；兩組血清NSE水平明顯低于治療前，研究組明顯低于對照組。提示米氮平聯合養血清腦顆粒治療腦卒中抑郁病人可促進神經損傷恢復，提高病人日常生活活動能力。王紅霞等[17-18]研究表明米氮平與養血清腦顆粒治療腦卒中抑郁都能促進病人神經功能恢復，與本研究結果基本一致。而NSE主要存在于神經元細胞中，目前已成為神經元損傷敏感標志物[19]。兩組HAMD評分明顯低于治療前，研究組低于對照組，提示米氮平聯合養血清腦顆粒治療腦卒中抑郁能改善抑郁癥狀。兩組PSQI評分明顯低于治療前，研究組優于對照組，表明米氮平聯合養血清腦顆粒治療腦卒中抑郁能明顯提高睡眠質量，減少失眠。這可能是由于米氮平具有嗜睡的副作用，養血清腦顆粒具有安神定志功效。兩組不良反應發生率較低，說明本研究聯合用藥不良反應少，安全性較好。

綜上所述，米氮平聯合養血清腦顆粒治療腦卒中抑郁，可促進神經功能恢復，提高日常生活能力，改善抑郁癥狀，提高睡眠質量，且安全性較好。