血清膠原生物標志物對急性心肌梗死病人PCI術后不良心血管事件的預測價值

朱自強，王 磊，于 麗

冠心病是全球發病率和病死率最高的心血管疾病，其中急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的病死率最高。經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)作為AMI最常用的有效治療方法，雖然能夠降低AMI病人的死亡率，但難以避免心肌梗死病人并發心力衰竭、心律失常等不良心血管疾病的風險[1]。心室重塑在AMI后心力衰竭等心血管事件的發生發展中起關鍵作用，是AMI后心室功能和長期預后的主要決定因素，也是AMI發病率和死亡率的有效預測因子[2]。心肌膠原作為預測心肌梗死后心室重塑的有效因子，其血清濃度與AMI后的左心室功能不良密切相關[3]。研究發現，PCI治療后心肌膠原代謝能夠有效預測病人心肌梗死愈合和左心室功能及容積變化等情況[4]。Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原是心肌細胞外基質的主要纖維成分，參與AMI后的心肌梗死愈合過程。這兩種類型的膠原蛋白在成纖維細胞中被合成為由氨基和羧基末端前肽延伸的前膠原。Ⅰ型前膠原蛋白羧基末端前肽(carboxy-terminal peptide of type Ⅰ procollagen，PⅠCP)和Ⅲ型前膠原氨基末端前肽(aminoterminal propeptide of type Ⅲ procollagen，PⅢNP)在原膠原轉化為膠原的過程中發生等量切割，并釋放至間質中，隨后釋放至血液。研究發現，心肌膠原的血清學標志物測量已被證實是監測心肌修復、心室重塑和心肌纖維化的有用方法[5]。AMI病人血清PⅠCP和PⅢNP水平的升高與AMI后左心室重構、冠狀動脈擴張及預后不良密切相關[6]。雖然PⅠCP或PⅢNP水平的降低可能代表了心室重塑的減少或心室功能的改善，然而PCI術后血清PⅠCP和PⅢNP水平對術后心血管不良事件(MACE)的預測價值仍存在爭議。本研究探討PCI術后血清PⅠCP和PⅢNP水平與AMI病人PCI術后臨床結局之間的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月—2017年8月于鄭州市第七人民醫院心內科首次確診為AMI并在胸痛發作6 h內行直接PCI術病人192例，其中男125例，女67例，年齡38～85(60.71±10.34)歲。納入標準：①AMI診斷符合《2010年急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》標準；②冠狀動脈造影顯示單個或多個血管病變，靶病變狹窄≥50%，有行PCI治療的指征；③為首次行PCI治療；④PCI手術成功；⑤病人臨床資料完整；⑥病人及其家屬均知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：①嚴重心臟瓣膜病或重度左心室功能不全；②伴慢性、充血性心力衰竭或心肌病；③伴甲狀腺疾病、肝臟和/或腎衰竭；④伴腫瘤或有重大創傷；⑤曾行冠狀動脈搭橋手術；⑥近期服用腎上腺皮質激素或其他免疫調節劑；⑦術后7 d內發生心源性死亡、心肌梗死復發、心力衰竭、靶血管重建、惡性心律失常等不良心血管事件。

1.2 研究方法

1.2.1 PCI治療方法 所有病人根據臨床需要，在術前給予氯吡格雷(常州制藥廠有限公司，國藥準字：H20153216，生產批號：20151008)0.3 g，術中給予肝素鈉注射液(常州千紅生化制藥股份有限公司，國藥準字：H32022088，生產批號：20150702)，術后給予血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、抗血小板藥物、調脂藥物等進行常規治療。所有病人于胸痛發作6 h內行PCI治療，所有PCI治療均由有經驗的介入醫生完成。導管、支架和輔助治療的選擇由介入醫生根據病人情況自行決定。PCI治療成功標準：術后血流恢復心肌梗死溶栓試驗(TIMI)>Ⅱ級，冠狀動脈血管殘留狹窄<30%。

1.2.2 血清心肌膠原濃度測定 分別于PCI術前、術后7 d采集病人空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min后取血清，凍存于-80 ℃冰箱。采用酶聯免疫吸附(ELISA)試劑盒(上海紀寧實業有限公司)，根據說明書檢測血清PⅠCP和PⅢNP水平。PⅠCP和PⅢNP的批間變異系數(CV)分別為1.2%和1.6%。

1.2.3 超聲心動圖檢查 分別于入院后6 h內、PCI術后7 d檢測病人超聲心動圖。采用二維和多普勒超聲(美國PhilipsIE33心臟超聲診斷儀，探頭頻率2.5 MHz)評估左心室功能，采用心尖雙平面Simpson法計算左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)。

1.3 預后評估及分組 自術后起開始隨訪，共隨訪30 d。記錄MACE發生情況，包括心源性死亡、心肌梗死復發、心力衰竭、靶血管重建、惡性心律失常等。根據是否發生MACE情況分為兩組：MACE組33例，無MACE組159例。

2 結 果

2.1 兩組病人一般資料比較 MACE組和無MACE組病人一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。術后隨訪30 d發現，MACE組病人中出現6例穩定型心絞痛、3例心肌梗死復發、11例心力衰竭、4例靶血管重建、9例心律失常。詳見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa；兩組各項比較，P>0.05

2.2 兩組術前及術后血清PⅠCP和PⅢNP濃度比較 與術前相比，術后7 d無MACE組和MACE組病人血清PⅠCP和PⅢNP濃度均明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。 術前MACE組和無MACE組病人血清PⅠCP和PⅢNP濃度差異均無統計學意義(P>0.05)。 術后7 d MACE組血清PⅠCP和PⅢNP濃度均明顯高于無MACE組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組術前及術后血清PⅠCP和PⅢNP濃度比較(±s)

與同組術前相比，1)P<0.05；與無MACE組術后7 d相比，2)P<0.05

2.3 兩組術前及術后LVEF比較 PCI術后7 d，MACE組病人LVEF明顯低于無MACE組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組術前及術后LVEF比較(±s) %

與無MACE組術后7 d相比，1)P<0.05

2.4 術后不同時間點血清PⅠCP和PⅢNP水平與MACE病人LVEF的關系 MACE病人術后7 d血清PⅠCP濃度與LVEF呈明顯負相關(r=-0.583，P<0.05)。MACE病人術后7 d血清PⅢNP濃度與LVEF呈明顯負相關(r=-0.576，P<0.05)。詳見圖1、圖2。

圖1 術后7d血清PⅠCP與LVEF的關系

圖2 術后7d血清PⅢNP與LVEF的關系

2.5 血清PⅠCP和PⅢNP濃度對MACE發生的預測價值 術后7 d血清PⅠCP水平對MACE預測的曲線下面積(AUC)為0.657[95%CI(0.585，0.724)]，最佳截斷值為12.33 ng/mL，敏感度58.86%，特異度75.76%。術后7 d血清PⅢNP水平對MACE預測的AUC為0.641[95%CI(0.568，0.709)]，最佳截斷值為20.57 pg/mL，敏感度62.03%，特異度78.79%。詳見圖3、圖4。

圖3 術后7d血清PⅠCP對MACE的ROC曲線分析

圖4 術后7d血清PⅢNP對MACE的ROC曲線分析

2.6 影響AMI病人PCI術后MACE發生的COX比例風險模型 采用COX比例風險回歸模型進行AMI病人PCI術后MACE發生風險的單因素和多因素分析。單因素分析發現，術后7d LVEF水平、PⅠCP濃度、PⅢNP濃度均與MACE的發生風險有關(P<0.05)。多因素分析發現，術后7 d LVEF水平、PⅠCP濃度、PⅢNP濃度均是MACE發生的獨立預測因素(P<0.05)。詳見表4。

表4 MACE發生風險的COX風險回歸模型

3 討 論

AMI后的心室重塑指心肌梗死后整個心室進行性擴張變形，導致心臟收縮功能降低，表現為心室形狀、大小改變及功能異常，在AMI后心力衰竭等不良心血管事件的發生、發展中起重要作用，是AMI病人長期預后的主要決定因素之一。心室重塑受多種因素的影響。研究表明，AMI后心室重塑與心肌膠原代謝失衡密切相關，心肌膠原含量的增加及Ⅰ型、Ⅲ型膠原比例的失衡能夠導致心肌僵硬度增加、心肌舒張功能受損，在心肌纖維化和急性心肌梗死后心室重構中起重要作用[7]。心肌主要由心肌細胞和細胞外基質構成，其中膠原占細胞外基質的大部分，在維持心臟正常形態和功能中起重要作用。心肌膠原網絡主要由Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原構成。Ⅰ型膠原是心肌細胞外基質中最主要的成分之一，與心臟的僵硬度有關，在心肌梗死愈合和心室重構過程中起重要作用。Ⅲ型膠原是肉芽組織的主要纖維成分，與心臟的彈性有關。動物研究發現，心肌梗死區域Ⅲ型膠原的持續增加能夠促進梗死區域心肌重構和左心室擴張[8]。心室重塑過程中，心肌間質中Ⅰ/Ⅲ型膠原合成和代謝異常，引起心肌膠原重塑，最終可引起心肌纖維化和心力衰竭。PⅠCP是Ⅰ型膠原合成時的中間產物，是Ⅰ型膠原合成的血清標志物，能夠反映梗死修復過程。當Ⅰ型膠原合成增加時，血清PⅠCP水平增加。在AMI后2 d，PⅠCP濃度明顯升高，5 d及7 d PⅠCP濃度的升高與左心室收縮末期容積及舒張末期容積有關[9]。PⅢNP是心肌Ⅲ型膠原合成的血清生物標志物。Ⅲ型前膠原轉變成Ⅲ型膠原的過程中，PⅢNP的氨基末端前肽釋放至血清中。因此，血清中PⅢNP水平的升高反映了Ⅲ型膠原合成的增強或代謝的減少[10]。既往研究證實，血清PⅠCP及PⅢNP水平的升高提示AMI病人心肌膠原代謝異常，從而影響病人左心室功能，可作為AMI病人心室重塑的血清生物學標志[11]。

PCI是目前治療AMI最常用的臨床有效方法，可以減輕冠狀動脈狹窄，早期干預不穩定斑塊，有效減少急性冠狀動脈相關事件，且與病人梗死面積減小、左心室功能改善及死亡率降低等明顯相關[12]。研究發現，與保守藥物治療相比，AMI后早期(<6 h)行PCI冠狀動脈血運重建能夠減少左心室擴張，改善左心室功能，從而減少心力衰竭的發病率和死亡率[13]。一些早期臨床觀察發現，在AMI發作的前12 h內，PCI治療的冠狀動脈血管重建抑制了心肌梗死引起的PⅠCP或PⅢNP升高，從而降低AMI病人心肌膠原的缺血損傷[14]。Jirmár 等[15]評估PCI術后30d病人血清PⅠCP、PⅢNP水平發現，PCI成功組血清PⅠCP和PⅢNP水平均低于PCI不成功組，并提出早期成功PCI能夠減少心肌膠原濃度，不僅改善心肌壞死，而且能夠保護心臟膠原免受缺血相關損傷，而不成功PCI可能提高心肌膠原水平，加速心肌梗死后的心肌重塑。Ren等[16]以接受PCI治療的AMI病人為研究對象發現，AMI早期(<6 h)接受成功PCI治療病人血清PⅠCP和PⅢNP水平明顯降低，而AMI晚期(12～14 d)PCI治療病人血清PⅠCP水平明顯升高，PⅢNP水平無明顯變化，表明PCI治療能夠緩解心室重構。與過往研究一致，本研究發現，AMI早期(<6 h)行PCI治療后7 d，病人血清PⅠCP和PⅢNP水平均明顯低于PCI術前，提示PCI治療能夠降低血清心肌膠原水平，從而緩解AMI后心室重構。

Cerisano等[17]發現，AMI后，血清PⅠCP水平升高與左心室收縮末期容積指數及LVEF密切相關。Poulsen等[18]研究發現，AMI后血清PⅢNP水平的持續增加與左心室功能不良及死亡率升高密切相關。Deng等[19]研究發現，PⅢNP水平的升高反映心室重構的惡化。另外，研究發現，AMI病人經PCI治療后心肌膠原代謝能夠預測心肌梗死愈合、左心室功能和容積變化等[20]。研究已證實，AMI后心室重塑導致的心室功能異常與病人心力衰竭等不良心血管事件的發生密切相關[21]。這些研究提示，血清PⅠCP和PⅢNP水平與AMI病人PCI治療后的不良預后有關。本研究發現，MACE組病人PCI治療后7 d血清PⅠCP和PⅢNP水平均明顯高于無MACE組。同時，分析PCI術后MACE組和無MACE組病人LVEF發現，MACE組病人術后7 d LVEF均明顯低于無MACE組，提示MACE組病人左心室功能不良。進一步相關性分析發現，PCI術后7 d血清PⅠCP和PⅢNP濃度均與LVEF呈明顯負相關。這些結果提示，血清PⅠCP和PⅢNP水平與AMI病人PCI術后不良心血管事件的發生有關，PCI術后血清PⅠCP和PⅢNP越高，病人心室重塑越嚴重，從而加重左心室功能惡化。

Govorin等[22]研究證實，血清PⅠCP濃度是AMI后心室重構的有效獨立預測因子，其濃度的升高與心肌梗死后左心室功能不良有關。然而，血清PⅢNP對心肌梗死病人預后的預測價值尚不存在爭議。Manhenke等[23]通過對233例AMI病人血清膠原循環標志物進行多變量分析發現，血清PⅢNP變化未顯示對AMI后病人心力衰竭、心血管死亡等不良預后的發生的縱向變化，并提出血清PⅢNP水平不是AMI病人預后不良的預測指標。而Deng等[19]研究發現，血清PⅢNP水平是病人心臟和腦血管事件再次發作的獨立預測因子。本研究采用ROC曲線分析發現，PCI術后7 d血清PⅠCP和PⅢNP水平對預測術后30 d內病人MACE發生風險的AUC均在0.5～0.7，提示二者對術后MACE的發生均有一定預測價值。進一步通過COX風險回歸模型分析發現，PCI術后7 d血清PⅠCP和PⅢNP水平均是AMI病人PCI術后不良心血管事件的獨立預測因子。這一結果提示PCI術后血清PⅠCP和PⅢNP水平不僅反映了心肌梗死后的心室重塑，與病人左心室功能不全有關，而且是術后30 d內不良心血管事件的獨立預測因素。因此，PCI術后PⅠCP和PⅢNP水平可用于預測病人不良臨床結局發生風險，血清PⅠCP和PⅢNP水平可以作為AMI病人術后監測和預后管理的生物標志物。

綜上所述，AMI病人PCI術后較高血清PⅠCP和PⅢNP水平與病人心室重塑有關，且高血清PⅠCP和PⅢNP水平均是預測AMI病人不良心血管事件的獨立預測因素。然而，本研究納入樣本量較少，且術后隨訪時間較短，在后期研究中需擴大樣本量、延長隨訪時間進行深入探究，以期為改善AMI病人PCI術后預后不良提供一定參考價值。