瑞舒伐他汀、阿托伐他汀對腦梗死病人靜脈溶栓效果-風險的影響

劉寧寧，董瑞芳，史方堃

腦梗死是臨床常見腦血管病變，系由各類原因所致腦組織血液循環障礙引起的腦組織缺血、缺氧及壞死表現，病人伴不同程度神經功能缺失，依據發病機制可分為腦栓塞、腔隙性腦梗死及腦血栓形成，其中腦血栓形成最為常見，占全部腦梗死的60%[1]。目前早期溶栓促進梗死腦組織再通，恢復缺血腦組織灌注是治療腦梗死的常用手段[2]。近年來研究發現，他汀類藥物用于腦卒中急性期可改善病人預后，促進病人神經功能恢復，降低其死亡風險，同時可強化溶栓藥物效果[3]。但由于分子結構的差異，不同他汀類藥物藥代動力學及藥效均存在一定的差別，其中瑞舒伐他汀對3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制效果最強，其次為辛伐他汀、阿托伐他汀等[4]。基于此，本研究探討瑞舒伐他汀、阿托伐他汀對腦梗死病人靜脈溶栓效果及風險的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選擇2014年12月—2016年12月我院收治的120例腦梗死病人作為研究對象。納入標準：符合全國腦血管學術會議通過的腦梗死診斷標準[4]，經影像學檢查證實；年齡>18歲；存在持續性腦功能損害體征，時間超過0.5 h，美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分≥4分；梗死時間≤6 h；病人或家屬已簽署知情同意書。排除標準：近3個月內有心肌梗死、腦梗死史或頭顱外傷史者；影像學檢查見顱內出血者；近期有外科大手術史者；發病前48 h應用肝素抗凝者；無法控制高血壓或高血糖者；合并嚴重肝腎功能障礙者；合并全身感染性疾病者；有出血傾向疾病者；短暫性腦缺血發作者；對他汀類藥物成分過敏者；合并惡性腫瘤且預計生存期低于3個月者；妊娠、哺乳期女性；依從性差無法配合治療者。按隨機數余數法將120例病人分為對照組、瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組。對照組40例，男26例，女14例；年齡46～76(63.5±5.7)歲；合并高血壓18例，糖尿病14例；有吸煙史18例，飲酒12例；發病至溶栓時間(156.8±30.9)min。瑞舒伐他汀組40例，男25例，女15例；年齡45～77(63.6±5.4)歲；合并高血壓19例，糖尿病13例；有吸煙史17例，飲酒11例；發病至溶栓時間(160.3±29.8)min。阿托伐他汀組40例，男24例，女16例；年齡43～78(64.1±5.1)歲；合并高血壓20例，糖尿病12例；有吸煙史15例，飲酒10例；發病至溶栓時間(160.1±30.3)min。3組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 3組均接受靜脈溶栓治療，腦梗死6 h內給予重組組織型纖溶酶原激活物阿替普酶(rt-PA，德國 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &；Co.KG生產，批準文號S20110051)0.9 mg/kg進行靜脈溶栓，最大劑量不超過90 mg，10%在1 min內靜脈推注，其余90%持續微量泵泵入，時間為1 h。瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組均在腦梗死24～72 h服用他汀類藥物治療，瑞舒伐他汀組口服瑞舒伐他汀(魯南貝特制藥有限公司生產，批準文號H20080241)10 mg/d，阿托伐他汀組口服阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司生產，批準文號J20120050)20 mg/d，均于每晚睡前服用，持續3個月。其余常規抗血小板治療措施3組相同。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 實驗室指標檢測 3組治療前、治療3個月后均采集外周靜脈血，測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，血脂指標均采用直接法測定，hs-CRP采用免疫比濁法測定。

1.3.2 神經功能評定 3組治療前、治療3個月均后采用NIHSS評分[5]評定病人神經功能，量表包括意識水平、凝視、視野、面癱、上下肢運動、共濟失調、感覺障礙、語言功能、構音障礙、忽視癥等方面，總分42分，輕度障礙：1～4分；中度障礙：5～15分；重度障礙：15～20分；極重度障礙：20～42分。

1.3.3 預后評定 治療90d后采用改良Rankin評分表(mRS)[6]評定病人預后，量表總分6分，預后良好：0～2分；預后不良：3～6分。并記錄溶栓90 d內各組癥狀性顱內出血及病死率。

1.3.4 不良反應監測 統計各組治療期間不良反應發生率。

1.3.5 療效判定標準 治療3個月后評定3組療效。顯效：癥狀及體征消失，神經功能明顯改善，mRS評分提示預后良好；有效：癥狀及體征改善，神經功能有所改善，mRS評分提示預后良好；無效：癥狀及體征無變化，神經功能無變化，mRS評分提示預后不良。

2 結 果

2.1 各組臨床療效比較 瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組治療總有效率略高于對照組，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 各組臨床療效比較 例(%)

2.2 各組治療前后血脂及hs-CRP水平比較 治療前，3組血脂及hs-CRP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療3個月后，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組TC、TG、LDL-C、hs-CRP水平均降低，與同組治療前及對照組治療3個月后比較差異均有統計學意義(P<0.05)，瑞舒伐他汀組治療3個月TC、hs-CRP水平均低于阿托伐他汀組(P<0.05)。詳見表2。

表2 各組治療前后血脂及hs-CRP水平比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療3個月比較，2)P<0.05；與阿托伐他汀治療3個月組比較，3)P<0.05

2.3 各組治療前后NIHSS評分及mRS評分比較 治療前，3組NIHSS評分、mRS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后，3組NIHSS評分、mRS評分均較治療前降低(P<0.05)，瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組NIHSS評分、mRS評分低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 各組治療前后NIHSS評分及mRS評分比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對照組治療3個月比較，2)P<0.05

2.4 各組不良反應發生率及溶栓90 d不良事件發生率比較 3組治療不良反應及溶栓90 d不良事件發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 各組治療不良反應發生率及溶栓90d不良事件發生率比較 例(%)

3 討 論

急性腦梗死是發病率及致殘率較高的腦血管不良事件，好發于中老年群體，男性發病率多于女性[7-8]，其病理生理過程實際上為動脈粥樣硬化基礎上發生的局部腦組織缺血、缺氧及壞死過程，人體腦動脈具備一定的自我代償能力，但腦組織自身對缺血缺氧較為敏感，供血中斷5 min左右即可產生不可逆腦組織損傷，而及時挽救缺血半暗帶腦組織，阻斷腦缺血后炎癥級聯反應則為改善急性腦梗死預后的關鍵[9]。靜脈溶栓是治療急性腦梗死的常用方案，但不同病人療效存在一定的差異，目前如何擴大溶栓療效，改善病人近遠期預后已成為臨床研究者關注的重點課題[10-11]。

他汀類藥物是目前用于心腦血管疾病一級、二級預防的常用藥物，屬HMG-CoA抑制劑，可通過抑制HMG-CoA表達發揮調脂效應，同時具備抗氧化、抗炎、改善血管內皮功能、腦保護、神經保護等多重作用，可預防缺血性腦卒中發生。既往研究證實，對非溶栓治療的腦梗死病人采用他汀類藥物治療可促進病人神經功能恢復[12]。陳剛等[13]研究發現，缺血性腦卒中病人長期維持應用他汀類藥物干預可降低卒中不良事件發生率。但目前對他汀類藥物聯合靜脈溶栓在腦梗死治療中的可行性及對病人出血轉化影響的研究尚少，且尚存在一定的爭議。謝堅等[14]研究發現，靜脈溶栓配合他汀類藥物治療可預防動脈粥樣硬化形成，維持斑塊穩定性。但也有學者指出：他汀類藥物為調脂藥物，腦梗死病人發病前應用他汀類藥物可能導致血清膽固醇水平降低，增加溶栓后出血風險[15]。也有研究者表示，靜脈溶栓配合他汀類藥物治療對缺血性腦卒中溶栓效果無明顯影響[16]。

本研究中，3組病人均采用靜脈溶栓治療，對照組不加用他汀類藥物，瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組分別加用瑞舒伐他汀、阿托伐他汀治療，結果發現加用他汀類藥物的兩組病人治療總有效率略高于對照組，差異無統計學意義，可能與本組納入樣本數量有限有關，但提示加用他汀類藥物可能優化靜脈溶栓效果，分析原因可能為他汀類藥物有顯著抗炎作用，可抑制腦缺血后炎癥級聯反應，減輕腦組織損傷；其次，他汀類藥物可激活內皮性一氧化氮合酶表達，發揮血管內皮保護作用；再者氧化損傷為腦梗死的重要病理機制，而他汀類藥物具備抗氧化作用，可減輕自由基及脂蛋白氧化損傷，抑制內皮細胞凋亡，減輕缺血半暗帶組織損傷。同時本研究還發現，瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組降脂及抗炎作用優于對照組，且瑞舒伐他汀組降脂及抗炎作用優于阿托伐他汀組，與Papageorgiou等[18]結論一致，表明瑞舒伐他汀降脂及抗炎作用略優于阿托伐他汀。在神經功能及預后改善方面，瑞舒伐他汀組與阿托伐他汀組治療后NIHSS評分及mRS評分均低于對照組，表明不同他汀類藥物對腦梗死病人靜脈溶栓后神經功能及預后的改善均有積極的促進作用，考慮到瑞舒伐他汀、阿托伐他汀可能與靜脈溶栓存在一定的協同效應。此外，進行溶栓風險及安全性監測發現，各組不良反應及癥狀性出血、死亡率等比較差異均無統計學意義，表明腦梗死病人對靜脈溶栓配合他汀類藥物治療有較高的耐受性及安全性，同時對溶栓后出血轉化無明顯影響。

綜上所述，不同他汀類藥物均可增加腦梗死病人靜脈溶栓效果，提高降脂及抗炎作用，且以瑞舒伐他汀降脂及抗炎作用更為明顯，但瑞舒伐他汀與阿托伐他汀兩者均可較好改善病人神經功能及預后，同時病人對瑞舒伐他汀與阿托伐他汀均有較好的耐受性，且兩者對溶栓風險無明顯不良影響。