他汀聯合其他療法治療SIVD臨床療效和安全性的Meta分析

李曉瓊，何玲玲，李新毅

世界衛生組織2012年報告指出，癡呆癥是老年人致殘的主要原因，其高發病率為社會帶來巨大的社會和經濟負擔[1]。血管性認知障礙(vascular cognitive impairment，VCI)是繼阿爾茨海默病之后導致認知障礙和癡呆的第2大原因[2]。血管性認知障礙包括與腦血管病相關的認知和功能損傷的全部。皮質下缺血性血管性癡呆(subcortical ischemic vascular dementia，SIVD)或者皮質下缺血性血管性認知障礙(subcortical ischemic vascular cognitive impairment，SIVCI)是血管性認知障礙最常見的形式之一，由腦小血管疾病導致[3]。腦小血管病則是由腦組織慢性彌漫性缺血引起，常與腦白質損害有關，影像學通常表現為腦白質高信號[4]。但是，目前尚無明確治療血管性癡呆的治療方法。有研究表明，多奈哌齊聯合瑞舒伐他汀[5-7]或者康復訓練聯合阿托伐他汀[8-10]治療可在一定程度上改善病人認知能力和生活自理能力，且治療期間無嚴重并發癥發生，具有較好的療效和安全性。本研究針對國內外有關中國人群他汀聯合其他療法治療SIVD的病例-對照試驗進行Meta分析，以期為臨床決策提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究設計 病例-對照試驗。

1.1.2 研究對象 符合血管性癡呆診斷標準；符合SIVD標準及影像學診斷標準；研究對象為中國人群。

1.1.3 干預措施 觀察組使用多奈哌齊聯合他汀或他汀聯合其他治療，多奈哌齊劑量5 mg/d，瑞舒伐他汀劑量10～40 mg/d，阿托伐他汀劑量 15～20 mg/d。對照組均使用多奈哌齊單獨治療，劑量5 mg/d。兩組病人治療期間均接受一定基礎治療。

1.1.4 結局指標 療效方面：以治療后兩組總有效率或在簡易智能精神狀態量表(mini-mental state examination，MMSE)、日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)方面改善程度作為療效評價指標。安全性方面：不良反應發生率。

1.2 排除標準 納入研究的終點觀察指標不是總有效率或MMSE、ADL方面改善程度為指標的病例-對照研究；無法獲得全文且無詳細摘要的文獻；重復發表的文獻。

1.3 檢索策略 計算機檢索中國學術期刊全文數據庫 (CNKI)、萬方數據庫(WanFang Data)、中國生物醫學文獻光盤數據庫(CBM)、PubMed。檢索日期截至2018年7月。中文檢索詞：皮質下缺血性血管性癡呆、皮質下缺血性血管性認知障礙、他汀、多奈哌齊；英文檢索詞：subcortical ischemic vascular dementia、subcortical ischemic vascular cognitive impairment、Donepezil、Statins。

1.4 資料提取 由兩位研究者獨立進行文獻篩選、資料提取與質量評價，如有分歧則討論解決或交由第三方決定。

1.5 統計學處理 統計分析采用RevMan 5.3軟件。分析研究異質性，根據異質性可能來源劃分亞組。如各研究間無統計學異質性(P≥0.1)，采用固定效應模型分析；反之，應先分析異質性來源，如未找到明確的異質性來源，采用隨機效應模型分析。對連續性變量采用加權均數差 (MD)及其95%CI表示，對二分類變量采用相對危險度(OR)及其95%CI表示。

2 結 果

2.1 納入研究的基本特征及文獻檢索結果 初檢出249篇文獻，經初篩并進一步閱讀全文復篩后，最終納入7篇病例-對照研究[5-11]，共計499例病人，其中觀察組249例，對照組250例。結局指標涉及總有效率的為5篇，涉及MMSE量表評分的7篇，有關ADL量表評分的4篇，有關不良反應發生率的3篇。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

納入研究 例數 觀察組 對照組 年齡(歲) 觀察組 對照組 干預措施 觀察組 對照組療程(周)結局指標王新等[6]201434 34——多奈哌齊+瑞舒伐他汀多奈哌齊24②③④徐世成等[7]201831 3161.18±3.2861.36±3.30多奈哌齊+瑞舒伐他汀多奈哌齊12③④鮑建洲等[5]201636 3674.4±5.674.7±5.3多奈哌齊+瑞舒伐他汀多奈哌齊24①②③④吳新芝[11]201730 3060.0±3.560.0±4.5多奈哌齊+瑞舒伐他汀多奈哌齊12①③④李海萍等[9]201842 4266.8±5.363.5±7.2康復+阿托伐他汀多奈哌齊24①③翟志永等[10]201528 2868.4±6.671.6±6.9康復+阿托伐他汀多奈哌齊24①③韓晶等[8]201748 4967.2±5.767.8±5.4康復+阿托伐他汀多奈哌齊24①②③

注：①代表總有效率；②代表不良反應發生率；③代表治療后MMSE；④代表治療后ADL

2.2 Meta分析結果

2.2.1 總有效率 總有效率異質性檢驗結果I2=0%，P=0.72，采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，觀察組治療總有效率優于對照組，差異有統計學意義[OR=4.62，95%CI(2.60，8.22)，P<0.000 01]。詳見圖2。

圖2 兩組臨床療效總有效率比較的Meta分析

2.2.2 MMSE評分 MMSE評分異質性檢驗結果I2=33%，P=0.17，采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，觀察組治療后MMSE評分優于對照組，差異有統計學意義[MD=2.69，95%CI(2.00，3.38)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組MMSE評分比較的Meta分析

2.2.3 ADL評分 ADL評分異質性檢驗結果I2=24%，P=0.27，采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，觀察組治療后ADL評分方優于對照組，差異有統計學意義[MD=-5.51，95%CI(-6.79，-4.24)，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組ADL評分比較的Meta分析

2.2.4 不良反應發生率 不良反應發生率異質性檢驗結果I2=48%，P=0.15，采用固定效應模型。Meta 分析結果顯示，觀察組不良反應發生率與對照組比較差異無統計學意義[OR=2.13，95%CI(0.77，5.91)，P=0.15]。詳見圖5。

圖5 兩組不良反應發生率評分比較的Meta分析

2.3 敏感性分析 采用逐一去除每篇納入文獻的方法進行敏感性分析，重新合并效應量，并與排除前的效應量進行對比。敏感性分析結果顯示去除每篇納入文獻前后的效應量均無明顯變化，提示模型較為穩定，結果可靠。

2.4 發表性偏倚分析 由于納入文獻數目較少，故選用失效安全數(Nfs值)對發表偏倚進行評估，Nfs= K×(Z2-1.645 2)/1.645 2，其中K為本研究臨床試驗數目，Z為本研究相應檢測結果的Z檢驗值。根據公式計算得出：觀察指標系總有效率的5篇文獻數據的Nfs值75，表示至少需要75篇陰性報道才能使目前的Meta 分析結果失效；觀察指標為MMSE量表的7篇文獻數據的Nfs值238，表示至少需要238篇陰性報道才能使目前的Meta 分析結果失效；觀察指標為ADL量表的4篇文獻數據的Nfs值172，表示至少需要172篇陰性報道才能使目前的Meta分析結果失效。綜合以上，可認為本研究的發表偏倚較小。

3 討 論

皮質下缺血性血管性癡呆往往由腦小血管病引起，腦小血管主要是腦實質內直徑 100～600 μm的小動脈[6]，多位于深部白質及側腦室周圍，對缺血損傷最敏感[12]。皮質下缺血性血管性癡呆被認為是一種腦小血管病性癡呆，其特征病理改變為皮質下腔隙性腦梗死、關鍵部位腦梗死和深部白質病變。研究提示病人的注意力、執行力與記憶能力與白質完整性有關[13]。目前多奈哌齊作為一種膽堿酯酶抑制劑被廣泛應用于血管性癡呆病人的臨床治療中[14]。而他汀類藥物在心腦血管疾病的一、二級預防中發揮至關重要的作用，其對皮質下缺血性血管性癡呆的作用越來越受到人們的關注[15]。越來越多的研究顯示他汀類藥物除降脂作用外，還可以在一定程度上改善病人認知功能[16]。本Meta分析結果發現：觀察組在總有效率、MMSE、ADL方面優于對照組，不良反應發生率與對照組相當。他汀類藥物聯合用藥療效較多奈哌齊單藥療效明顯，且不良反應發生率相當。 總之，他汀類藥物能明顯提高SIVD的臨床效果，改善病人認知及生活自理能力，且安全性高，無明顯不良反應，可作為SIVD治療的有效選擇。基于本次研究樣本量較小，仍需進行深入研究，對他汀類藥物聯合治療應用的效果及安全性進行更加全面、科學的評價。

本次納入研究中所有病人符合明確的診斷標準，并經影像學證據證實。數據提取后進行異質性檢驗，不同觀察指標結果均顯示不存在明顯異質性，故采用 Meta分析的固定效應模型。針對發表性偏倚分析，由雙人對照審查核對，對不同的數據庫進行重復檢索，進而保證結論的可靠性。本研究也存在一定的缺陷。本次研究他汀聯合治療較多奈哌齊單獨治療中國人群皮質下缺血性血管性癡呆的療效及安全性，檢索國內外數據庫，但只在國內數據庫中檢索到所需文獻，外文數據庫暫無符合需求的文獻，這樣可能會產生發表偏倚和語言偏倚，由于研究僅針對中國人群，使得 Meta分析結果會受到一定限制。鑒于存在上述問題，仍需大樣本、高質量研究的進一步補充證實。