整合素α2基因807位點基因多態與缺血性腦卒中的相關性的Meta分析▲

楊錫彤 徐弘揚 馬 蓉 王光明

(大理大學第一附屬醫院1 基因檢測中心，2 神經內科，云南省大理市 671000，電子郵箱：836826492@qq.com)

缺血性腦卒中具有高發病率、高致殘率、高死亡率及高復發率等特點[1]。全球每年新增的缺血性腦卒中患者約為1 500萬，其中死亡者占20%，而失去自理能力者比例高達50%[2]。缺血性腦卒中是一種多因素導致的神經系統疾病，而流行病學研究表明其發生與遺傳因素有較大的關系[3]。因此，探索缺血性腦卒中的遺傳易感因素有助于篩查高危人群，從而達到一級預防的效果。

整合素是一種以二聚體形式存在于細胞表面的受體，由α和β亞基構成，其能聯系細胞外基質和調控胞內的細胞支架與信號轉導，從而調控細胞的黏附、生存、分化、生長和遷移[4]。目前發現人體內至少存在25種整合素，其中整合素α2是整合素家族重要的成員，其在血小板黏附、聚集及動脈粥樣硬化性疾病形成中起重要作用[5]。整合素α2基因807位點(C或T)和873位點(G或A)存在多態性，與冠心病、動脈粥樣硬化、腦膠質瘤等多種疾病相關[6]。既往國外相關研究結果顯示，整合素α2是北美人群患缺血性腦卒中的重要易感因素[7]；國內相關研究也結果顯示，整合素α2基因807位點多態性與缺血性腦卒中具有相關性[8]。因此，我們推測整合素α2基因807位點的多態性可能與缺血性腦卒中的發病機制有關聯。本研究系統評價整合素α2基因807位點多態性與缺血性腦卒中的相關性，以期為相關臨床研究提供循證醫學參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 在Cochrane Library、PubMed及中國知網、維普、萬方等數據庫中，檢索有關缺血性腦卒中與整合素α2基因807位點基因多態性相關性的文獻。為提高查全率和減少漏查率，進一步對入選文獻的參考文獻進行擴大檢索，輔以文獻追溯法查找相關文獻。檢索時限為建庫至2018年9月。中文數據庫所用檢索詞主要為整合素α2、血小板糖蛋白、ITGA 2、缺血性腦卒中、腦梗死、腦缺血，外文數據庫所用檢索詞主要為integrin-α2、platelet glycoprotein、alpha 2、stroke、cerebral infarction、ischemia。

1.2 文獻納入及排除標準 (1)納入標準：① 納入的研究為評估整合素α2基因807位點多態性和缺血性腦卒中發病相關性的病例對照研究；② 病例組為缺血性腦卒中患者，對照組研究對象為健康人群；③ 文獻數據可用于計算比值比(odds ratio，OR)及其95%CI；④ 對照組基因型分布符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律。(2)排除標準：① 綜述、重復發表的文獻；② 數據描述不清或樣本資料交代不清，統計方法不恰當的文獻；③ 腦卒中診斷不明確；④ 非中、英文文獻；⑤ 動物研究和基礎研究。

1.3 文獻質量評估 采用Newcastle-Ottawa量表評價納入文獻的質量。通過研究對象、試驗設計、暴露因素3個方面(共8個條目)對文獻質量進行評價，評分滿分為9分，6分及以上的文獻認為是高質量文獻[9-10]。

1.4 數據提取 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并進行交叉核對，如觀點不一致通過討論進行解決。提取的資料包括第一作者、發表時間、研究人群所在地區、樣本量、平均年齡、病例組和對照組的基因分布及性別分布、對照組遺傳平衡檢驗結果。

1.5 統計學分析 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料的效應指標以OR值及其95%CI表示。各研究間異質性分析采用Q檢驗，若P≥0.05、I2<50%，表示各研究間異質性差異無統計學意義，采用固定效應模型分析；若P<0.05、I2>50%，表示各研究間異質性差異有統計學意義，采用隨機效應模型分析。采用漏斗圖評估發表偏倚，若漏斗圖上分布不對稱則存在偏倚，若分布對稱則不存在偏倚。本研究應用5種遺傳模型處理所有數據，包括等位基因模型(T/C)、純合子模型(TT/CC)、雜合子模型(CT/CC)、顯性基因模型(CT+TT/CC)和隱性基因模型(TT/CC+CT)。Meta分析結果以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 納入文獻的基本特征 初步檢索獲得80篇文獻，按照納入排除標準進行篩選，最終納入13篇文獻[11-23]，共計4 342例研究對象，其中病例組2 049例，對照組2 293例。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

注：文獻[15]未納入男性患者；文獻[16]中病例組70例，對照組126例，未對兩組性別及年齡分布進行描述；文獻[18]中病例組113例，對照組161例；文獻[22]中對照組220例，均未對性別分布進行描述；*為平均年齡。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 整合素α2基因807位點基因多態性與缺血性腦卒中發病的相關性：納入13篇文獻[11-23]共4 342例研究對象進行Meta分析。結果顯示，與攜帶C等位基因者比較，攜帶T等位基因發生缺血性腦卒中的風險升高(均P<0.05)；在純合子、雜合子模型中，與攜帶CC基因型者比較，攜帶TT、CT基因型者發生缺血性腦卒中的風險升高(均P<0.05)；在隱性基因模型中，與攜帶CT、CC基因型者比較，攜帶TT基因型者發生缺血性腦卒中的風險升高(P<0.05)。在顯性基因模型中，攜帶CT、TT基因型者發生缺血性腦卒中的風險與攜帶CC基因型者比較無統計學差異(P>0.05)。見表2及圖1～5。

表2 整合素α2基因C807T位點多態性與缺血性腦卒中發生的異質性及Meta分析結果

圖1 整合素α2基因807位點等位基因模型與缺血性腦卒中發病相關性的Meta分析

圖2 整合素α2基因807位點純合子模型與缺血性腦卒中發病相關性的Meta分析

圖3 整合素α2基因807位點雜合子模型與缺血性腦卒中發病相關性的Meta分析

圖4 整合素α2基因807位點為顯性基因模型與缺血性腦卒中發病相關性的Meta分析

圖5 整合素α2基因807位點隱性基因模型與缺血性腦卒中發病相關性的Meta分析

2.2.2 亞組分析：以研究對象來源地區(中國與西方國家)為分層因素進行亞組分型，有9篇[11,14,17-23]文獻的研究對象來自中國，有4篇[12-13,15-16]文獻的研究對象來自西方國家。結果顯示，在等位基因模型、純合子模型、雜合子模型和隱性基因模型中，中國人群整合素α2基因807位點多態性與缺血性腦卒中發病均存在相關性(均P<0.05)；在5種基因模型中，西方人群整合素α2基因807位點多態性與缺血性腦卒中均無相關性(均P>0.05)。見表3及圖6～10。

表3 不同基因模型的亞組分析結果

圖6 等位基因模型的亞組分析

圖7 純合子模型的亞組分析

圖8 雜合子模型的亞組分析

圖9 顯性基因模型的亞組分析

圖10 隱性基因模型的亞組分析

2.3 發表偏倚 各基因模型的漏斗圖上分布基本對稱，見圖11。

圖3 各基因模型漏斗圖

注：圖A為等位基因模型；圖B為純合子模型；圖C為雜合子模型；圖D為顯性基因模型；圖E為隱性基因模型。

3 討 論

傳統觀念認為，腦卒中發生的危險因素包括動脈粥樣硬化、血脂異常、高血壓以及高同型半胱氨酸血癥等，但上述危險因素僅能解釋部分腦卒中的病因，遺傳因素在腦卒中的發病中發揮著不可忽視的作用，因此腦卒中可認為是遺傳、環境因素共同作用所導致的一種復雜性多基因遺傳性疾病[24]。整合素α2是重要的膠原蛋白受體，其在血小板和上皮細胞中高度表達，在炎癥反應、動脈粥樣硬化、缺血性腦卒中等中起到重要作用[25]。整合素α2在血小板和纖維膠原的黏附中起到重要的作用，黏附的過程會導致血小板的激活和血栓的形成，與血栓性疾病的發病有密切關系[26]。

關于整合素α2基因807位點基因多態性與缺血性腦卒中的研究較多，但研究結果不盡相同。Chen等[11]的研究表明，攜帶整合素α2基因807位點T等位基因人群的腦卒中發病率與非攜帶者無明顯差異，說明T等位基因與腦卒中的發生并無相關性。陳軍寧等[22]認為，整合素α2作為黏附分子整合素家族的重要成員之一，在腦卒中的過程中“整合”細胞之間的相互聯系，從而介導血栓的形成過程，而整合素α2基因807位點的T等位基因可能是腦卒中的遺傳易感因素。相關研究得出不同的結果可能與納入不同地區人群有關。本研究系統評價了整合素α2基因807位點基因多態性與缺血性腦卒中的易感性，Meta分析結果顯示，在等位基因模型、純合子模型、雜合子模型和隱性基因模型中，整合素α2基因807位點基因多態性與缺血性腦卒中的發生均相關(均P<0.05)，而在顯性基因模型中未觀察到這種相關性，提示攜帶整合素α2基因807位點基因中等位基因T可增加缺血性腦卒中的發生風險。此外，我們還以研究對象來源地區為分層因素進行了亞組分析，結果顯示，等位基因模型、純合子模型、雜合子模型和隱性基因模型中，中國人群整合素α2基因807位點多態性與缺血性腦卒中發病均存在相關性(均P<0.05)；在5種基因模型中，西方人群整合素α2基因807位點多態性與缺血性腦卒中均無相關性(均P>0.05)。這提示在中西方人群中，整合素α2基因807位點基因多態性與缺血性腦卒中發病的易感性有差異，并且人群的差異可能是導致合并數據時異質性大的原因。

本研究存在一定的局限性：納入的文獻僅限于中英文文獻，符合要求的文獻偏少；研究對象多為中國人群，少部分為西方人群，缺乏廣泛性和代表性；部分文獻中病例組和對照組的性別、年齡沒有完全匹配。

綜上所述，整合素α2基因807位點基因多態性與缺血性腦卒中發病易感性存在密切的關系，其中攜帶T等位基因可能是缺血性腦卒中發病的高危因素；中西方人群中整合素α2基因807位點基因多態性對缺血性腦卒中易感性影響有所不同。但由于本研究仍存在一定局限性，整合素α2基因807位點基因多態性與腦卒中易感性之間的相關性，仍有賴于大樣本、多中心、同質性的病例對照研究以進一步驗證。