利培酮和帕利哌酮抗精神病活性的理論研究

祖國平 郭琴 王亞麗

摘 ?????要：采用密度泛函理論和時間分辨密度泛函理論，優(yōu)化利培酮和帕利哌酮的穩(wěn)態(tài)構型，計算Wiberg鍵級、紫外-可見分子吸收光譜、分子軌道、Hirshfeld原子電荷、福井函數等，預測利培酮和帕利哌酮的活性點位，解釋其藥理學行為的化學基礎。結果表明帕利哌酮上引入的端羥基可降低臨近原子的反應活性，從而減輕其藥物副作用。

關 ?鍵 ?詞：利培酮;帕利哌酮;密度泛函理論;藥物活性

中圖分類號：O641.12 ??????文獻標識碼： A ??????文章編號：1671-0460（2019）01-0017-03

Abstract： With the help of DFT and Time-Dependent DFT， the stable structures of Risperidone and Paliperidone were optimized， and then Wiberg bond order， UV-Vis spectra， frontier molecular orbital， atomic charge， etc.， were calculated， which can predict the active sites and explain the difference of pharmacological behaviors. The results indicated that the terminal hydroxyl group on Paliperidone can greatly affect the reactivity of adjacent atoms， which can decrease its pharmaceutical side-effect.

Keywords： Risperidone; Paliperidone; Density functional theory （DFT）; Pharmaceutical activity

精神分裂癥是一種慢性疾病，目前，其治療通常采取藥物聯(lián)合心理干預的方式[1，2]。利培酮是一種治療精神分裂癥的非典型抗精神病藥，其療效顯著，但是可能導致錐體外系反應等副作用，由此影響其臨床應用。而帕利哌酮，即9-羥利培酮，其療效與利培酮相當，卻克服了利培酮的不良作用，因而漸漸被患者接受[3，4]。

利培酮和帕利哌酮都屬于苯丙異噁唑類衍生物，其確切藥理機制尚不清楚，一般認為是通過拮抗多巴胺D2和5-羥色胺2A（5HT2A）受體發(fā)揮抗精神病作用[5，6]。因此，深入研究二者與各種神經遞質受體的結合在其療效及各種副反應中的確切作用，不但能揭示藥物產生療效和各種副作用的機理，還可能對精神疾病的產生原因有進一步的認識。由于實驗研究難以揭示藥物藥理作用的詳細信息，而量子化學方法可以在分子層面預測藥物與受體的結合方式，研究藥物的作用機理和可能的副產物，從而為藥物篩選提供理論依據[7，8]。

利用密度泛函理論和時間分辨密度泛函理論，得到了利培酮和帕利哌酮的穩(wěn)態(tài)構型、吸收光譜、電子排布、福井函數等信息，對其可能的作用方式進行初步研究。目前，國內外對抗精神病藥物分子的理論研究非常少見，我們對該領域進行了一些積極的探索。

1 ?實驗部分

本文選用利培酮和帕利哌酮兩種典型藥物為研究對象，運用密度泛函理論（Density Functional Theory，DFT）和時間分辨密度泛函理論（Time- Dependent DFT，TD-DFT），在B3LYP/6- 31G**水平下，選取溶劑極化連續(xù)模型，采用Gaussian 09 D01軟件計算。分子軌道由GaussView 6.0繪制，吸收光譜由GaussSum 2.2繪制，原子電荷則采用Multiwfn 3.4計算。

2 ?結果與討論

2.1 ?分子結構

利培酮和帕利哌酮的基態(tài)分子結構分別在甲醇、正己烷和水三種溶劑環(huán)境中進行優(yōu)化計算。三種溶劑環(huán)境中的優(yōu)化結果很類似，僅在鍵角方面有細微差別，誤差不超過1%，可見這兩種藥物分子均有很好的溶劑穩(wěn)定性。圖1所示是甲醇條件下的優(yōu)化結果。利培酮和帕利哌酮的分子結構很類似，且優(yōu)化后的結構骨架幾乎保持一致，僅僅存在一個端羥基的差異。可以預見，該端羥基可能導致二者不同的藥理作用。

進一步研究了兩種藥物分子的Wiberg鍵級[9]，見表1。鍵級是相鄰原子間成鍵強度的量度。一般而言，鍵級越大，成鍵越穩(wěn)定。帕利哌酮上引入羥基使臨近單鍵的鍵級增大，成鍵穩(wěn)定性提高，因此該點位的化學反應活性降低，從而減少副反應的發(fā)生。端羥基的引入對更遠處的鍵級影響很小，這是因為該體系的共軛性不高，不利于電子離域。

量化計算可以描述紫外-可見吸收光譜的本質特征。圖2是利培酮和帕利哌酮的吸收光譜的理論值。利培酮和帕利哌酮HOMO-LUMO躍遷位于均位于波長λ=300 nm處，但是其振子強度太小，幾乎觀察不到。由表2可見，對于性質一致的躍遷類型，帕利哌酮比利培酮的吸收譜峰藍移約3～10 nm，這可以歸因于端羥基的引入略微增加了體系的扭曲程度，降低了分子共軛度，使電子躍遷所需克服的能壘升高了。可以預見利培酮活性更高，可能會有不良副反應。

2.3 ?反應活性

2.3.1 ?分子軌道

利培酮和帕利哌酮的分子軌道如圖3所示。通常200 nm左右以下的吸收峰可歸屬為來源于內層軌道躍遷，不在本文討論范圍內，故該部分主要討論240 nm及以上的吸收峰。對于利培酮和帕利哌酮，240 nm和253 nm的躍遷的位置和振子強度幾乎完全一致，且都可歸屬為HOMO-3到LUMO和HOMO-2到LUMO的躍遷，即從苯丙異噁唑基團到苯并嘧啶基團的躍遷。不同的是，帕利哌酮在264 nm展現出HOMO-1到LUMO+1的強吸收峰，而利培酮的HOMO-1到LUMO+1的吸收峰較弱，且紅移至268納米。從圖3可以看出，HOMO-1和LUMO+1都位于苯并嘧啶基團，且部分彌散至端羥基，由此可見端羥基對吸收光譜的明顯影響。

2.3.2 ?原子電荷

本文采用變形密度分割的Hirshfeld方法[10，11]計算原子電荷，結果見表3。在遠離端羥基的位置，利培酮和帕利哌酮的原子電荷幾乎一致。在端羥基附近，帕利哌酮上的31O使原來差異明顯的原子電荷趨向于平均，增加了體系的穩(wěn)定性，從而降低了反應活性。

2.3.3 ?福井（Fukui）函數

我們進一步計算了利培酮和帕利哌酮的Fukui函數[12，13]。在圖4（b）和（d）中，親核進攻因子?+1顯示負值綠色區(qū)域的反鍵軌道，表明此處是親核試劑最易進攻的部位。利培酮和帕利哌酮差別不大，表明二者受親核試劑進攻的概率類似。而在圖4（a）中，利培酮的親電進攻因子?-1顯示19C，20C，21N，22C等原子的成鍵軌道為正值藍色區(qū)域，是親電試劑最易進攻的部位;而在圖4（c）中，帕利哌酮的親電進攻因子?-1顯示19C，20C，21N，22C等原子幾乎沒有成鍵軌道的正值藍色區(qū)域。二者的差異可歸因于端羥基的引入。隨著原子距離的增加，由于該體系的共軛性被破壞，18C，17C，15C，14N，13C和12C等原子受端羥基的影響幾乎可以忽略不計，此時利培酮和帕利哌酮展現出類似的親電進攻因子。此外，利培酮的25O也顯示出更大的成鍵軌道。由此可知利培酮具易受親電試劑進攻，可以從一定程度上解釋其易造成錐體外系反應的原因。

3 ?結 論

本論文利用密度泛函理論優(yōu)化利培酮和帕利哌酮的穩(wěn)態(tài)構型，計算Wiberg鍵級、紫外-可見分子吸收光譜、分子軌道、Hirshfeld原子電荷、福井函數等，證明帕利哌酮上端羥基的引入降低了臨近原子的反應活性，從而抑制了副反應的發(fā)生。目前，國內外對抗精神病藥物分子的理論研究非常少見，我們對該領域進行了一些積極的探索。

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