肟醚類化合物作為導向基團在鈀催化C-H活化中的應用

程肖丁

摘 ?????要： 肟醚結構中氮原子可與過渡金屬配位成金屬螯合物，誘導整個反應體系的定向和化學選擇性催化。目前，肟醚衍生物作為導向基團廣泛應用于過渡金屬催化的C-H官能化，構建C-C鍵、C-N鍵、C-X鍵、C-O鍵等。肟醚除可誘導sp2/sp3 C-H活化，實現C-H鍵的官能化外，還可被脫去生成酮醇類，與過渡金屬合成穩定配合物，亦可作為氧化劑參與反應。介紹了肟醚類化合物作為導向基團在鈀催化C-H活化領域中的應用和進展。

關 ?鍵 ?詞：肟醚;C-H活化;鈀催化;導向基團

中圖分類號：TQ 032 ??????文獻標識碼： A ??????文章編號： 1671-0460（2019）01-0092-06

Abstract： Oxime ethers can coordinate with transition metals to form the metal chelates，which can induce the directional and chemoselective catalysis of the entire reaction system. As directing groups， oxime ethers are widely used in C-H functionalization catalyzed by transition metals， constructing C-C bonds， C-N bonds， C-X bonds， C-O bonds，C-N bonds and so on. In this paper， the application and research progress of oxime ethers as directing groups in the palladium-catalyzed C-H activation were described. It's pointed out that oxime ethers can be used to direct sp2/sp3 C-H activation.

Key words： Oxime ethers; C-H activation; Pd-catalysis; Directing groups （DG）

一直以來，肟醚類化合物在有機化學以及植物化學領域中占據著重要地位。肟和肟醚的基本結構單元（C=NO-R）是很多藥物的關鍵骨架，具有抗菌、抗腫瘤和消炎等生物活性，被廣泛應用于醫藥領域[1-3]。此外，肟醚類化合物還是多功能的化學中間體和前體，可通過化學反應如親電加成、環化加成、過渡金屬催化交叉偶聯等生成一系列含氮化合物[4-6]。

由于肟醚結構中氮原子孤對電子的存在，使得該結構呈現出一定的路易斯堿特性，因此可與過渡金屬配位絡合，是一些過渡金屬催化的有機轉化中重要的誘導基團，尤其是在鈀催化的C-H鍵的活化方面。

C-H鍵活化是構建C-C鍵的重要策略之一，最早可以追溯到19世紀末人們發現的金屬與碳氫化合物之間的的反應，然而真正實現過渡金屬參與催化的C-H鍵活化是在20世紀60年代，以Fujiwara[7]的烯烴芳基化為典型代表。一般地，底物的C-H鍵因其所處位置不同、取代基不同而導致帶電性不同，因此，對C-H鍵進行選擇性的官能團化是可以控制并實現的。對于某些底物，可以通過路易斯堿誘導基團對金屬催化劑配位，從而控制分子內的碳氫活化。常見的導向基團有烷基甲酰基、烷基甲酰胺基、烷基甲酰氧基、羧基、2-吡啶基、亞胺、肟醚、惡唑啉以及N-甲氧基胺基甲酰基等。目前，關于肟醚作為導向基團在C-H活化方面的應用已成為C-H官能化中的重要研究領域和方向。

本文根據近幾年來肟醚作為導向基團在碳氫活化方面的應用，系統地概述肟醚的誘導作用并作出自己的見解和展望，主要從肟醚參與誘導的C-H官能化類型以及產物的延伸方面做出詳細闡述。

1 ?C-H鍵的官能化

1.1 ?C-H鍵的乙酰氧基化

目前，關于sp3 C-H鍵的常規氧化催化方法已經在合成化學中廣泛應用。然而，由于sp3 C-H 鍵的鍵能較大，且氧化產物易于被氧化劑過度氧化以及在某些復雜有機分子的存在下難以實現區域選擇性官能化，所以sp3 C-H 鍵的催化氧化仍然具有挑戰性。

甲烷和一些更復雜烷烴的C-H鍵的催化氧化條件往往比較苛刻，且底物耐受性較差。2004年，Sanford[8]報道了一種選擇性鈀催化氧化芳烴和芐型C-H鍵的新方法。他發現在含有肟基團和吡啶骨架的底物中，未取代的sp3 C-H鍵可在氧化劑PhI（OAc）2存在下進行高區域化學選擇性的Pd（II）催化。該催化同時具備反應可行性和空間誘導選擇性，Pd（II）與底物生成的螯合物誘導和促進sp3 C-H鍵的激活，同時，螯合物依據烷烴底物的空間和電子性質定向活化C-H鍵，實現C-O鍵的構建。

Sanford研究的烷烴催化氧化主要集中在頻哪醇酮O-甲基肟的官能化，在催化劑Pd（OAc）2 （5 mol%）和氧化劑PdI（OAc）2 （1.1 eq）作用下得到了β-含氧產物（圖1）。隨后，Sanford在相同的反應條件下，探索底物適用性范圍及轉化的區域選擇性。實驗得出，一系列O-甲基肟底物分別以0%～%的產率得到相應的β-含氧產物（表1）。此外，Sanford發現取代環酮肟也是良好的氧化底物和誘導基團，并且轉化的速率對構象效應極其敏感。

Sanford[9]在2010年報道了以O-乙酰肟為導向基團的Pd（II）催化的sp2和sp3 C-H官能化反應，且C-H官能化產物可轉化為鄰位或者β-官能化的酮、醇、胺和雜環。酮類化合物是有機合成中通用且應用廣泛的合成中間體。然而，酮是Pd（II）的不良配體，通常在Pd催化的C-H官能化中是無效的導向基團。在之前的研究中，Sanford[10]利用肟醚（3）為有效的引導基團用于PhI（OAc）2/Pd（OAc）2催化氧化的sp2和sp 3 C-H乙酰氧基化反應，然而，從官能化產物（4）中除去肟醚保護基是比較困難的（圖2）。

因此，Sanford試圖在C-H官能化時用乙酰基修飾肟基，使其轉化為具有更多配位點的O-乙酰肟醚衍生物，然后在堿性環境下脫去該修飾基團得到相應的酮產物。實驗證明，原位產生的O-乙酰肟（6）作為Pd（II）催化C-H官能化中的導向基團在催化條件下穩定存在，且可在一定條件下脫去乙酰保護基，破壞肟醚骨架得到酮（7）。而端位的sp3 C-H鍵經乙酰氧基化構建C-OAc（6），后經脫乙酰基作用生成了醇（7），間接實現了C-H鍵的羥基化（圖3）。Sanford嘗試了14個例子，涉及脂肪族肟、芳香族肟以及環烷基肟等，在鈀催化氧化C-H鍵活化誘導中以33-86%的產率得到O-乙酰肟衍生物。隨后，得到的O-乙酰肟衍生物通過各種方法（K2CO3/NaHSO3，K2CO3/NaHSO3/H2，K2CO3/p- TsOH/ZnCl2等）除去乙酰修飾基團得到相應的醇、胺類、酮和含氮雜環。

2012年，Ren 和Dong[11]通過肟醚誘導和鈀催化氧化作用活化sp3 C-H鍵，生成乙酰氧基取代的肟醚衍生物（10），隨后肟醚10經兩種不同氧化途徑得到化學結構不同的1，2-二醇衍生物（11和12）。他們指出脂肪族sp3 C-H鍵進行選擇性官能化，從一元醇衍生物經過碳氫活化再氧化得到兩種化學結構不同的1，2-二醇衍生物（圖 4）。其中，肟用作該轉化的外導向基團（DG）和醇替代物。由此可知，在C-H活化中使用外導向基團（exo-DG）可能會發現新的轉化和易消除的誘導基團。值得一提的是，活化產物經脫乙酰基后得到相應的醇（12），與Sanford除去乙酰修飾基團的研究有著異曲同工之妙，但是Ren 和Dong采用的條件更加溫和，保護了肟基團骨架，只是選擇性地脫去乙酰基團。同樣地，該反應可認為是C-H鍵的間接羥基化。

Ren 和Dong對sp3 C-H鍵活化的反應條件進行了優化和探索，以肟衍生的2-丁醇（A：2，6-二甲基苯基，B：H，8）為底物，發現Pd（OAc）2 （10 mol%）/PhI（OAc）2/AcOH/Ac2O體系是構建C-OAc鍵產率最高的反應條件。在此基礎上，他們對該官能化反應進行了底物適用性范圍探索（12個例子），發現均可以與肟醚的sp3 C-H鍵發生選擇性氧化（44%～%）。

除了-CH3的C-H鍵可以活化之外，Ren 和Dong發現環狀肟醚中的亞甲基（-CH2-）和橋頭位上的次甲基（-CH）同樣可以被官能化。另外，薄荷醇衍生的肟醚在進行鈀催化氧化時發生了氧化骨架重排。

關于C-H活化產物中殘留誘導基團的消除問題，Johnson[12]在合成甾體生物堿Paspaline的研究中也進行了探討。與Sanford的O-乙酰肟醚經誘導基團轉移生成酮醇的研究類似，Johnson利用HCl和DMP使O-Bn和O-Ac鍵斷裂，除去導向基團，生成相應的醛酮（圖5）。Johnson將Sanford報道的C-H鍵乙酰氧基化條件直接用于肟（13），以79%的產率得到了單一非對映異構體的單乙酸酯（14），該轉化完成了最終季銨中心的組裝，隨后經脫保護和氧化作用生成酮醛化合物（15）。

1.2 ?C-H鍵的酰胺化

2006年，Che[13]報道了鈀催化級聯活化的sp2 C-H鍵和sp3 C-H鍵的分子間酰胺化反應，研究并開發了一種基于級聯螯合-定向環化鈀催化C-H鍵的酰胺化方案。該方案可實現未激活的sp2和sp3 C-H鍵的活化催化并構建C-N鍵，具有顯著的區域和化學選擇性。

Che發現以O-甲基肟為誘導基團的鈀催化C-H鍵活化可以得到極高轉化率和良好收率的鄰位酰胺化產物（圖6）。由對位取代的苯甲醛衍生的O-甲基肟有效地轉化為相應的鄰位C-H酰胺化產物，且具有良好的區域選擇性。

1.3 ?C-H鍵的芳基化

2008年，Yu和Shi[14]等人實現了以鈀催化、肟醚基團導向的O-甲基-（E）-2甲基苯甲醛肟與芳基硼酸之間的交叉偶聯反應，構建C-Ar鍵。以Cu（OTf）2及苯醌（BQ）為氧化劑，通過2，6-二甲氧基吡啶（DMOP）抑制芳基硼酸與C=N鍵的直接加成，從而實現鄰位C-H鍵的活化，構建C-Ar鍵（圖7）。Shi還進行了取代硼酸的底物耐受性探索，發現各類電性的芳基硼酸均可以得到較高產率的目標化合物，且具有良好的官能團耐受性。值得一提的是，對于空間位阻較大的芳基酮肟，在相同的條件下，其活化轉化率較低，然而在當體系中去除2，6-二甲氧基吡啶時，則可以得到良好的轉化率。

1.4 ?C-H鍵的酰化

2010年，Chan 和Yu[15]開發了一種新型的鈀催化C-H鍵活化方案，以叔丁基過氧化氫（TBHP）作為氧化劑使芳基酮肟和醛發生交叉偶聯，進行直接C-H鍵酰化。該方法將O-甲基肟作為C-H活化的導向基團，實現了與醛的偶聯并且具有顯著的區域選擇性。Chan 和Yu 針對該方案進行了條件優化，最終確定Pd（OAc）2 （5 mol%）/TBHP/AcOH/toluene/ 100 體系為該反應的最優條件，隨后他們進行了底物適用性范圍探索，發現該酰化反應表現出優異的官能團耐受性，并且脂肪族和雜芳族醛都可以有效地偶聯到肟上（圖8）。

1.5 ?C-H鍵的硝基化

2013年，Xu和Zhang[16]成功實現了鈀催化的螯合輔助C-H硝化的硝基芳烴的區域特異性合成。該硝化可不受取向規則的影響，使用O-甲基肟基作為可去除的導向基團，芳基酮（23）經由Pd-催化的C-H-鍵的鄰位硝化的三步過程實現各種鄰硝基芳基酮（26）的區域特異性。Xu和Zhang針對C-H活化構建C-N鍵進行了一系列的底物適用性范圍探索。結果顯示，各官能團均有較好的耐受性。同時，他們也進行了去除誘導基團的官能團耐受性范圍測試，所得數據同樣表現出良好的收率。此外，Xu和Zhang開展了一系列氮雜芳烴如2-芳基喹喔啉、吡啶、喹啉和吡唑的C-H鍵硝化，且具有極好的化學和區域選擇性（圖9）。

作者認為該硝化進程涉及在氧化條件下，Pd（II / III）和/或Pd（II / IV）參與催化循環的銀介導的自由基機制。目前該方案也已成功地應用于芳基酮經過區域特異性合成鄰硝基芳基酮，包括誘導基團引入、C-H鍵的鄰位硝化和誘導基團去除。目前對C-H鍵進行硝基化的策略具有兩個特點：（1）在定向規則的背景下不受定位規則的影響，特異性硝化C-H鍵，并具有優異的硝基化選擇性;（2）適用的官能團范圍廣泛，在中性條件下的底物耐受性良好，且不需要預先官能化C-H鍵。

1.6 ?C-H鍵的羥基化

2015年，Jiao 和Liang[17]報道了關于配體促進鈀催化的肟醚誘導芳烴的鄰C-H羥基化的研究。

他們開發出一種在中性條件下有效的Pd（II）催化肟醚芳烴的鄰位C-H羥基化的有效方案，以高效率獲得具有高度選擇性的單羥基化產物。利用Oxone（過硫酸氫鉀復合鹽，一種廉價易得且安全的試劑，經常用作終端氧化劑和氧氣來源）作為催化劑，在配體存在下進行C-H活化，配體的主要作用在于可加速C-O鍵還原消除進程。換言之，促進Pd（0）/ Pd（II）的催化循環。Jiao和Liang 以芳基肟醚為活化底物進行了反應條件的優化，發現Pd（OAc）2 （5 mol%）/PPh3 或 DEAD （10 mol%）/TCE體系為獲得高產率C-H羥基化產物的最佳條件。隨后，他們探索了底物適用性范圍，實驗數據表明該方法具有豐富的底物耐受范圍，對具有缺電子基團的底物同樣適用（圖10）。此外，該C-H羥基化已經成功應用于某些藥物的結構修飾。

圖10 ?芳香肟的鄰位C-H羥基化

1.7 ?不對稱烯烴雙氧化

2013年，Sanford[18]報道了Pd催化的不對稱手性配體導向的烯烴1，2-雙氧化反應。Sanford通過將手性肟醚引導基團束縛在烯烴底物上以控制反應的非對映選擇性。作為導向基團，手性肟醚可用于控制高價鈀催化的烯烴雙氧化的立體化學選擇性。

Sanford在選擇手性肟醚為誘導基團進行不對稱烯烴雙氧化時，主要依據三個關鍵點：

（1）已知肟醚可有效地誘導其他鈀催化反應（尤其是C-H官能化）;

（2）底物可以由烯丙醇和手性酮制備獲得且工藝簡單易實行;

（3）各種手性非外消旋酮類化合物可以很快獲得。Sanford嘗試13個不同的手性肟醚進行不對稱烯烴雙官能化，涉及環己基肟醚端烯、橋環肟醚端烯類以及2-取代環己基肟醚端烯的C-H活化，均實現了不對稱烯烴的雙活化，且dr值最高為9∶1（圖11）。

此外，Sanford還研究了反式和順式內烯烴的非對映選擇性雙苯甲酰化反應，同樣得到了理想的dr值，關于這種轉化的機理，有文獻報道稱該轉化通過肟醚配位，氧化Pd（II）為Pd（IV），然后以C-O鍵的形式進行還原消除。然而作者認為，在此背景下，有幾個尚未解決的細節對反應的立體化學結果至關重要。 特別是最初的步驟可以通過反式或順式氧化還原來進行[19，20]，而且最終的還原消除可以通過直接消除或SN2型機制進行[19-21]。在非手性系統中，這四條途徑將產生兩種不同的產物（anti 和 syn）。

1.8 ?C-H鍵的環化反應

環醚類廣泛存在于某些生物大分子中，盡管目前報道了許多由醇合成環醚的有效方法（例如各種SN2反應），但最具潛力的是由O-H鍵和未活化的sp3C-H鍵之間的脫氫偶聯合成環醚的方法，它可避免待環化位置的預活化且反應效率高（圖12）。

Dong[22]在2015年報道了用內醇親核試劑對未官能化的sp3 C-H鍵進行鈀催化官能化合成環醚的方法。由肟修飾的醇為導向基團，選擇性地在醇的β位發生環化反應，從而合成一系列四至七元環的脂肪族環狀醚。Dong以單保護二醇（2，6-二甲氧基苯甲醛肟n=1）作為初始底物進行條件優化，發現用10 mol%Pd（OAc）2和1.3當量的PhI（OAc）2在HOAc中，反應溫度為100 ℃下以64%的收率形成四氫呋喃產物（圖13）。繼而Dong研究了該方法的底物官能團耐受性，得出該反應具有豐富的底物適用性范圍，無論是連接的伯，仲和叔游離羥基都可以得到相應的環化產物。另外，芐基和甲硅烷基保護的醇也可以直接偶聯。

關于該環化反應機制，作者提出了sp3 C-H活化/分子內SN2途徑。首先，經過定向的C-H鈀催化，在鈀被氧化成高氧化態（PdIV）后，可發生分子內SN2反應，產生氧鎓中間體，同時將鈀（Pd IV）還原成鈀（PdII）。隨后，乙酸根離子經過去質子化或去芐基化后得到相應的環醚產物。

Jiang 和Zhu[23]在2016年報道了鈀（II）催化的肟與乙烯基疊氮化物的交叉偶聯合成3-取代的和1，3-二取代的異喹啉。肟作為轉化中的導向基團和內部氧化劑，不需要化學計量的外部氧化劑。使用簡單的原材料，不需要添加劑，無毒副產品，操作簡單，且反應條件溫和，為合成不同種類的異喹啉提供了有效方案。

肟34作為誘導基團和內部氧化劑經過兩種途徑（[4+2]環化和[3+3]環化）生成取代異喹啉，Jiang 和Zhu根據這兩種反應類型做了條件優化，發現在Pd（OAc）2/toluene/90 ℃體系下，可以以良好的收率合成異喹啉35，且在最優條件下進行了底物官能團耐受性探索，實驗顯示該反應表現出良好的底物耐受性。再者，體系Pd（OAc）2/CH3CN/130 ℃為[4+2]環化反應提供了良好的條件，以良好的收率合成異喹啉33，且具有豐富的底物適用范圍（圖14）。

1.9 ?C-H鍵的鹵化反應

2016年，Dong和Ren[24]制備并表征了通過C-H活化的叔烷基Pd（II）配合物的第一個實例，由肟的外導向作用，在橋環頂端位置順利發生環鈀化生成叔烷基Pd（II）配合物。這項研究表明，環鈀化反應可以發生在叔碳位的sp3 C-H鍵，為鈀催化的次甲基C-H鍵官能化提供了重要的機理信息。此外，Dong還用碘處理鈀（II）配合物導致次甲基碳上的C-H碘化（圖15）。

2 ?總結和展望

肟醚類化合物，在醫藥領域可以作為一類高效抗菌消炎劑，另外有研究表明，肟醚具有抗腫瘤、抗驚厥等生物活性，是某些具有生物活性藥物的關鍵結構單元。在植物學領域，是一類抗植物病毒的特效藥。在有機合成領域，是一類具有多種用途的前體和中間體，可通過多種有機轉化生成一系列含氮化合物。在有機催化領域，尤其是C-H鍵的催化活化，是一種應用廣泛的誘導基團，可參與誘導C-H鍵的氧化、羥基化、酰基化、硝基化、鹵化、芳基化以及環化等各種活化模式。

目前，有關肟醚誘導的過渡金屬催化C-H活化的研究已日趨成熟，然而相較于其他誘導基團，肟醚類作為誘導基團的應用還具有很大的研究空間。隨著催化領域的發展，相信會發掘出更多的C-H活化模式，而肟醚將會以更多的形式參與其中。

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