袋獾的傳染性癌癥

擴(kuò)散的死亡陰影

1996年，澳大利亞塔斯馬尼亞州動(dòng)物保護(hù)工作者注意到，袋獾種群正在急劇減少。就在同一時(shí)間，一名攝影師拍攝到幾只面部長(zhǎng)著腫瘤的袋獾。科學(xué)家研究后發(fā)現(xiàn)，造成袋獾大量死亡的正是這種面部腫瘤。癌細(xì)胞首先出現(xiàn)在袋獾口腔，然后擴(kuò)散至面部和頸部，甚至轉(zhuǎn)移到全身。通常在幾個(gè)月內(nèi)，大多數(shù)患癌袋獾就會(huì)因口腔腫瘤過(guò)大無(wú)法進(jìn)食，最終饑餓而死。

這種癌癥的發(fā)病率高得可怕，影響區(qū)域也不斷擴(kuò)大。一些科學(xué)家推測(cè)，這種癌癥可能是由某種病毒感染造成，因?yàn)樗坪踔挥胁《緜鞑ゲ趴赡茉斐杉膊⊙杆俾印５?006年，科學(xué)家對(duì)袋獾面部腫瘤細(xì)胞進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，所有癌細(xì)胞內(nèi)的染色體都發(fā)生了同樣的畸變。而且，不同個(gè)體的癌細(xì)胞有著高度遺傳相似性，但與患病袋獾本身的基因卻不一致。這表明，袋獾面部腫瘤細(xì)胞有著單一的起源，而這些癌細(xì)胞可以在不同個(gè)體之間轉(zhuǎn)移。也就是說(shuō)，這種癌癥是可以傳染的。

事實(shí)上，袋獾面部腫瘤并非是唯一一種傳染性癌癥。己知最古老的傳染性癌癥出現(xiàn)在人類的伙伴——狗身上。大約8000年前，“犬傳染性性病瘤”就開始在美洲的犬只中傳播。2015年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)美國(guó)新英格蘭海岸的砂海螂（一種海洋雙殼類動(dòng)物，又稱軟殼蛤）因一種傳染性白血病大量減少。一年后，又發(fā)現(xiàn)另外3種攜帶傳染性癌癥的雙殼類動(dòng)物。

科學(xué)家開始意識(shí)到，傳染性癌癥可能比之前認(rèn)為的更普遍。研究人員想了解，哪些物種可能被傳染性癌癥影響？更重要的是，癌癥是怎樣成為一種傳染病的？

與免疫系統(tǒng)“捉迷藏”

早在2006年，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)袋獾面部腫瘤細(xì)胞都來(lái)自于某只雌性袋獾。2014年，新研究揭示了另一種袋獾面部腫瘤細(xì)胞系。它似乎近幾年才出現(xiàn)，來(lái)自一只雄性袋獾。科學(xué)家將新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞系稱為DFT2，將之前發(fā)現(xiàn)的那種稱為DFT1。

根據(jù)這些癌細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，科學(xué)家推測(cè)這兩種癌癥都與“施萬(wàn)細(xì)胞”有關(guān)。施萬(wàn)細(xì)胞是周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，對(duì)神經(jīng)纖維起絕緣、支持、營(yíng)養(yǎng)等作用。當(dāng)神經(jīng)元受損時(shí)，其周圍的施萬(wàn)細(xì)胞會(huì)分泌某些蛋白質(zhì)，促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)和再生。如果與這種修復(fù)機(jī)制相關(guān)的基因發(fā)生突變，施萬(wàn)細(xì)胞就可能異常增殖，形成癌瘤。兩種癌細(xì)胞中都出現(xiàn)了這類突變，因此科學(xué)家認(rèn)為袋獾面部腫瘤細(xì)胞源于異常的施萬(wàn)細(xì)胞。

免疫學(xué)家認(rèn)為，在不同袋獾個(gè)體之間傳播的癌細(xì)胞和寄生蟲很像。在“寄生蟲”的傳播中，有四個(gè)因素在中間起著關(guān)鍵的作用。首先，腫瘤細(xì)胞需要一個(gè)轉(zhuǎn)移到新宿主身上的途徑;其次，它們必須在轉(zhuǎn)移過(guò)程中存活;第三，該物種必須有一個(gè)有利于外來(lái)細(xì)胞入侵的免疫環(huán)境;第四，癌細(xì)胞必須有逃避新宿主免疫攻擊的機(jī)制。

袋獾經(jīng)常相互撕咬、打斗，很容易將癌細(xì)胞傳播給同類。而這些外來(lái)的癌細(xì)胞如何在袋獾體內(nèi)“生根發(fā)芽”，是其致病和傳染的關(guān)鍵。正常情況下，脊椎動(dòng)物的免疫系統(tǒng)能識(shí)別和排斥外來(lái)細(xì)胞。不同個(gè)體的細(xì)胞表面存在特異性抗原，被稱為“主要組織相容性復(fù)合體”（EHC）。MHC就像是細(xì)胞的“身份證”，只有來(lái)自同一個(gè)體的細(xì)胞才能被免疫系統(tǒng)“放行”。外來(lái)細(xì)胞的MHC則會(huì)激活T細(xì)胞，引起免疫系統(tǒng)攻擊外來(lái)細(xì)胞。而袋獾的基因多樣性很低，因此MHC的多樣性也很低。科學(xué)家推測(cè)，這可能是袋獾免疫系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別外來(lái)癌細(xì)胞的原因。

但在2011年，科學(xué)家通過(guò)異體皮膚移植實(shí)驗(yàn)推翻了這一觀點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，雖然袋獾的MHC多樣性不高，但足以使其排斥來(lái)自其他個(gè)體的皮膚。但為什么來(lái)自其他個(gè)體的癌細(xì)胞不被排斥？2013年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)DFTl細(xì)胞不表達(dá)任何MHC抗原，即袋獾免疫系統(tǒng)可能無(wú)法通過(guò)MHC識(shí)別DFT1細(xì)胞。

研究發(fā)現(xiàn)，在DFT1細(xì)胞中，幾種與構(gòu)建刪c抗原相關(guān)的基因出現(xiàn)下調(diào)。無(wú)獨(dú)有偶，犬傳染性性病瘤細(xì)胞的姍C(jī)也出現(xiàn)下調(diào)。對(duì)人類癌癥的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)MHC系統(tǒng)的干擾是人類癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的一種機(jī)制。例如，在癌細(xì)胞中，編碼人類白細(xì)胞抗原（人體的一種MHC）的基因經(jīng)常發(fā)生下調(diào)。

但單憑MHC的減少還不足以解釋為什么DFT1不會(huì)被袋獾排斥。脊椎動(dòng)物還有其他免疫機(jī)制能識(shí)別和殺傷細(xì)菌等外來(lái)細(xì)胞。例如，自然殺傷（NK）細(xì)胞通常會(huì)檢測(cè)并攻擊不產(chǎn)生MHC蛋白的細(xì)胞。但袋獾體內(nèi)的NK細(xì)胞似乎不攻擊DFTl。雖然DFT2細(xì)胞能夠表達(dá)部分MHC分子，但也能逃脫免疫系統(tǒng)攻擊。這表明，失去MHC并不是傳染性癌癥出現(xiàn)的必要條件，癌細(xì)胞還有其他逃避免疫系統(tǒng)攻擊的方法。最新研究發(fā)現(xiàn)：DFT2具有高度多樣化的T細(xì)胞受體，有助于逃脫免疫系統(tǒng)的檢測(cè);袋獾感染DFT2后，某些免疫機(jī)能受到抑制。

拯救袋獾

受癌癥所害，塔斯馬尼亞島袋獾數(shù)量在20多年中減少了約80%。雖然目前DFT2還沒(méi)有大規(guī)模擴(kuò)散，但DFT1仍在以驚人的速度殺死袋獾。從幾年前開始，科學(xué)家將一些未受感染的袋獾送到塔斯馬尼亞島外的保護(hù)區(qū)和動(dòng)物園進(jìn)行隔離保護(hù)。

保護(hù)袋獾種群的另一種方法是給未受感染的動(dòng)物接種疫苗。已經(jīng)有多種DFT1疫苗通過(guò)初步測(cè)試，但尚不能確定大規(guī)模接種的效果如何。2017年，科學(xué)家在DFT1疫苗的基礎(chǔ)上開發(fā)了一種免疫療法，已被證明有不錯(cuò)的效果。然而，大規(guī)模捕獲野生袋獾并對(duì)其進(jìn)行免疫治療并不可行。

幸運(yùn)的是，在沒(méi)有醫(yī)療干預(yù)的情況下，袋獾對(duì)面部腫瘤的抵抗力似乎越來(lái)越強(qiáng)。感染面部腫瘤的袋獾通常會(huì)在6個(gè)月內(nèi)死亡，但有的卻能存活較長(zhǎng)時(shí)間。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)：這些能存活較長(zhǎng)時(shí)間的袋獾面部的腫瘤會(huì)縮小甚至消失。而且，它們似乎與死于腫瘤的袋獾在基因上有不同。這表明，一部分袋獾正在適應(yīng)癌癥。

另一方面，癌細(xì)胞本身似乎也在進(jìn)化。研究發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間推移，DFT1細(xì)胞的表觀遺傳特征發(fā)生變化。科學(xué)家認(rèn)為，這些細(xì)胞通過(guò)表觀遺傳修飾來(lái)適應(yīng)宿主的免疫反應(yīng)和腫瘤抑制反應(yīng)。

從某些方面看，DFT1細(xì)胞可以被視為袋獾體內(nèi)的“寄生蟲”。在永不停止的免疫攻防戰(zhàn)中，寄生蟲與宿主共同進(jìn)化，最終可能達(dá)到某種平衡。科學(xué)家推測(cè)，犬傳染性性病瘤可能就經(jīng)過(guò)了這樣的過(guò)程。它在產(chǎn)生之初可能極具殺傷力，而現(xiàn)在卻很少有狗死于這種癌癥。這一趨勢(shì)也能在某些蛤蜊種群中看到：它們?cè)谑艿絺魅拘园籽∏忠u后，數(shù)量一度急劇下降，但不久后有所回升。那么，袋獾是否有可能絕處逢生？

科學(xué)家目前正致力于建立數(shù)學(xué)模型來(lái)預(yù)測(cè)DFT1和DFT2的進(jìn)化軌跡，以便更好理解袋獾面部腫瘤。還有的科學(xué)家試圖深入了解這種傳染性癌癥如何逃脫宿主免疫系統(tǒng)。這也將有助于了解非傳染性癌癥是如何做到這一點(diǎn)的，并為更有效的免疫療法提供基礎(chǔ)。

（責(zé)任編輯何若雪）

動(dòng)物的抗癌能力

雖然傳染性癌癥比校特殊。但其他類型的癌癥在動(dòng)物中并不罕見(jiàn)。癌癥是寵物動(dòng)物死亡的主要原因之一。一項(xiàng)研究顯示，10歲以上的寵物狗有45%都死干癌癥。野生動(dòng)物患癌的例子也不少，但具體發(fā)病率難以統(tǒng)計(jì)。很多專家認(rèn)為，由于環(huán)境污染等原因，野生動(dòng)物患癌的概率正在增加。但有一些動(dòng)物對(duì)癌癥有很強(qiáng)的抵抗能力，對(duì)其抗癌機(jī)制的研究為預(yù)防和治療人類癌癥提供了新的方向。

癌細(xì)胞的出現(xiàn)是致癌突變的結(jié)果，而基因突變是隨機(jī)的。從理論上講，生物體具有的細(xì)胞越多，生存的時(shí)間越長(zhǎng)，其中某個(gè)細(xì)胞發(fā)生致癌突變的概率就越大，也就越容易患癌癥。在同一物種中。這一理論似乎符合癌癥發(fā)病規(guī)律：身材高大的人比矮小的人更容易患癌;老人比年輕人更容易患癌;大型犬比小型犬更容易患癌。

但并非所有的生物都遵循這一規(guī)律。例如，大象體形巨大，壽命也較長(zhǎng)，按照上述規(guī)律，其癌癥發(fā)病率應(yīng)該比人類高得多。但事實(shí)上大象并不容易患癌，只有約5%的大象死于癌癥。2015年。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)大象基因組內(nèi)抑癌基因P53的拷貝數(shù)極高。人類通常只有1個(gè)P53基因，但大象卻有20個(gè)。這意味著大象單個(gè)細(xì)胞發(fā)生致癌突變的概率遠(yuǎn)低于人體細(xì)胞，因此即使大象的細(xì)胞總數(shù)很多，癌癥發(fā)病率卻不高。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，體形越大的物種，細(xì)胞的抑癌機(jī)制往往也越強(qiáng)大，這被認(rèn)為是生物進(jìn)化中產(chǎn)生的適應(yīng)性。有的學(xué)者認(rèn)為，細(xì)胞分裂速慢和基礎(chǔ)代謝率低是這些大型動(dòng)物患癌卒低的重要原因。弓頭鯨是世界上最長(zhǎng)壽的哺乳動(dòng)物之一，體形也很大，但幾乎不會(huì)得癌癥。研究發(fā)現(xiàn)，弓頭鯨的基因組包含多個(gè)與DNA修復(fù)和細(xì)胞周期調(diào)控的基因，這可能是其超強(qiáng)抗癌能力的關(guān)鍵。

在所有已知具有較強(qiáng)抗癌特性的動(dòng)物中，裸鼴鼠是一個(gè)特例。嚙齒動(dòng)物大多體形小、代謝率高、壽命短，極易患癌癥。但裸鼴鼠不僅壽命可長(zhǎng)達(dá)30年，而且?guī)缀醪粫?huì)得癌癥。裸鼴鼠的抗癌能力源于體內(nèi)高水平的透明質(zhì)酸，這種存在于細(xì)胞外基質(zhì)的多糖能夠通過(guò)“接觸抑制”，阻止細(xì)胞的異常增殖，從而預(yù)防癌癥。在多年的觀察研究中，科學(xué)家只發(fā)現(xiàn)了兩例裸鼴鼠患癌的情況。這兩只裸鼴鼠一直生活在動(dòng)物園中，研究人員推測(cè)，它們可能長(zhǎng)期處于高氧環(huán)境下（野生裸鼴鼠生活在缺氧的地下），細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)削弱了抗癌效果。